Мышечный гипертонус норадреналин

« к списку статей

Курс лекций по нейрофармакологии для специальности "Психология"


курс лекций по нейрофармакологии для специальности «психология»

Лекция 1. ВВЕДЕНИЕ

НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЯ - раздел фармакологии, который изучает действие фармакологических агентов на нервную систему.

Вещества (фармак. агенты), которые действуют на ЦНС, называются нейротропными веществами.

Нервные клетки очень чувствительны и поэтому реагируют на все изменения внешней и внутренней среды организма. Нервная система (НС) участвует в формировании реакции организма на воздействие практически всех фармакологических веществ. Однако нейротропными называются лишь те вещества, которые обладают прямым непосредственным действием на НС.

Все вещества, действующие на ЦНС(нейротропные), по характеру действия делятся на:

1. Ингибиторы (блокаторы) ЦНС: наркотические и снотворные средства, а также алифатические алкоголи.

2. Анальгетики: наркотические и ненаркотические.

3. Антипсихотические средства: нейролептики, антидепрессанты, средства для лечения маний.

4. Седативные и транквилизаторы (валерьяна и соли брома, карбонаты пропандиола, бензадиазепин и его производные, депрессанты).

5. Психостимуляторы. Аналептики. Ноотропные средства.

6. Местные анестезирующие средства.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В общей фармакологии

1 - приводятся общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственныx средств.

Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К А - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

ФАРМАКОДИНАМИКА это биологические эффекты веществ, а также локализация и механизм их действия.

2 - рассматриваются основные свойства веществ, определяющие их физиологическую активность

3 - рассматривается зависимость эффекта от условий и применения данных веществ и состояния организма, на который напрaвлeнo их действие.

4 - обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а также общие закономерности побочного и токсического влияния лекарственных средств.

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВСАСЫВАНИЕ

От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выражeннocть и продолжительность, в отдельных случаях определяет характер действия веществ.

Пути введения подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

К э н т е р а л ь н ы м путям относится введение через рот, под язык, трансбуккально, в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально).

Самый распространенный путь введения - через рот (внутрь; per os). Всасывание (абсорбция) ряда веществ происходит частично из желудка, но большинство лекарственных средств всасывается в тонкой кишке (значительная всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (примерно 200 м2) и ее интенсивное кровоснабжение).

Основные механизмы всасывания.

      1. Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ.

2. Фильтрация через поры мембран (вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы).

3. Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью и возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт).

4. При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли).

Приведенные механизмы прохождения веществ имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения.

Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат в качестве желчегонного), что позволяет быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (около 50%) поступает в кровоток, минуя печень, при этом вещество не подвергается воздействию ферментов пищеварительного тракта.

Лекарственные вещества, имеющие структуру белков, жиров и полисахаридов, в толстой кишке не всасываются.

К п а р е н т е р а л ь н ы м путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и некоторые другие.

Наиболее распространенным является введение веществ под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее - при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь) в основах, задерживающих всасывание веществ из места введения (масле).

Внутримышечно и подкожно не следует вводить вещества, оказывающие выpaжeннoe раздражающее действие.

Внутривенно нельзя вводить нерастворимые соединения, масляные растворы (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертываемость крови или гемолиз.

Отрицательными чертами указанных 3 путей введения являются их относительная сложность, а также болезненность, необходимость стерильности препаратов, участия медицинского персонала.

Внутриартериальное введение позволяет создать в области высокие концентрации вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые средства, рентгеноконтрастные препараты, что позволяет точно определить локализацию опухоли, тромба, сужения сосудов, аневризмы.

Интрастернальный путь введения (в грудину) обычно используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, людей старческого возраста).

Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время брюшнополостных операций).

Иногда лекарственные средства назначают интраплеврально (в плевральную полость).

Для газообразных и летучих соединений основным является ингаляционный путь введения. Всасывание веществ при их ингаляции происходит быстро. Выраженностью эффекта легко управлять, изменяя концентрацию вещества во вдыхаемом воздухе.

Лекарственные средства, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально или субокципитально).

Некоторые препараты (обычно высоколипофильные) всасываются и оказывaют резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитроглицерин).

Иногда пользуются ионофоретическим введением ионизированных веществ (с кожи или со слизистых оболочек). Их всасывание обеспечивается слабым электрическим полем.

Отдельные препараты назначают интраназально (в частности, адиурекрин). Всасывание в данном случае происходит со слизистой оболочки полости носа.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ. ДЕПОНИРОВАНИЕ

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в разные органы и ткани. Большинство лекарственных средств распределяется неравномерно.

Влияют на распределения веществ биологические барьеры: стенка капилляров, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров (величина пор у человека около 2 нм), большинство лекарственных средств проходит довольно легко. Исключение: белки плазмы и их комплексы с препаратами.

Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалuческuй барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проникают в ткани мозга легко. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга (область эпифиза, задней доли гипофиза и др.), в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен. При некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Плацентарный барьер. Через него проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества проникают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый насос.

Распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям, от интенсивности кровоснабжения органа или ткани. Лекарственные средства связываются образуя внеклеточные и клеточные депо.

Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани(тетрациклины).

Связывание препаратов в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов.

Жировые депо представляют особый интерес, так как в них могут задерживaтьcя липофильные соединения (в частности, некоторые средства для наркоза).

Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Очень длительно задерживаются в организме, например, ионы тяжелых металлов.

Распределение веществ, как правило, не характеризует направленность их действия. Последняя зависит от чувствительности к ним тканей, Т.е. от сродства лекарственных средств к тем биологическим субстратам, которые определяют специфичность их действия.

ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ, МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В неизмененном виде выделяются высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде. В биотрансформации важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют липофильные соединения. Существенное значение имеют немикросомальные ферменты печени, кишечника и других тканей, а также плазмы, особенно в случае биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют 2 основных вида превращения: 1) метаболическую трансформацию и 2) конъюгацию.

Метаболическая трансформация - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Коньюгацuя - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группиpoвoк или молекул эндогенных соединений.

ПУТИ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

В почках выводятся низко молекулярные соединения, растворенные в плазме (не связанные с белками).

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратное всасывание) в почечных канальцах. Главным образом путем простой диффузии, например, липофильные неполярных соединений.

Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин, колхицин и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами.

Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.

Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).

В период лактации молочными железами выделяютcя многие вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, болеутоляющие средства, спирт этиловый, никотин и др.).

Элиминацию (удаление) вещества из организма количественно характеризуют ряд параметров: константа скорости элиминации (КеНm)' «период полужизни» (t1/2) и общий клиренс (CIT).

Константа скорости элиминации (КеНm) отражает скорость удаления вещества из организма.

Для суждения о скорости выведения веществ из организма используют также параметр «период полужизни» (полуэлиминации) - t1/2' который отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%:

Кроме того, для количественной характеристики скорости элиминации веществ используют параметр клuреnс (Cl), отражающий скорость очищения плазмы крови от вещества (выражается в объеме в единицу времени, при необходимости с учетом массы тела или его поверхности: мл/мин, мл/кг/мин, л/м2/ч и т.д.). Выделяют общий (тотальный) клиренс (CIT), а также почечный (CIR) и печеночный (CIH) клиренс.

МЕСТНОЕ И РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПРЯМОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ. ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. «МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ОБРАТИМОЕ И НЕОБРАТИМОЕ ДЕЙСТВИЕ. ИЗБИРАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры.

При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние. Первое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью. При рефлекторном воздействии вещества влияют на экстеро- или интероцепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное масло стимулирует экстероцепторы кожи).

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Для нейротропных средств устанавливают те структуры нервной системы, синаптические образования которых обладают наиболее выcoкoй чувствительностью к данным соединениям.

В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы, ионныеканалы, ферменты, транспортные системы и гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими.

Выделяют следующие 4 типа рецепторов

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. (н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы, глутаматные рецепторы).

П. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки - вторичныe передатчики» или «G-белки-ионные каналы». Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы).

IП. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента.

IV. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. В отличие от мембранныx рецепторов 1-111 типов, это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные или ядерные белки). С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.

Вещества, которые вызывают тот же эффект, что и сами медиаторы, называются агонистами (медиаторов).

Вещества, которые вызывают обратный медиаторам эффект и препятствуют действию медиатора, называются антагонистами.

Механизмы взаимодействия фармаковеществ с рецепторами:

1) Аллохронный механизм предполагает структурное сходства фармакологического вещества с эндогенным медиатором и взаимодействие его непосредственно с реакционно активными группами рецептора.

Аллостерический механизм действия активных веществ - это процесс, когда фармоагент действует не на активные функциональные группы рецептора, а на другие участки макромолекулы рецептора, что ведёт к нарушению конформации всей молекулы. В результате изменяется реакционная способность функциональной группы молекулы (рецептора). Рассматривая действие веществ на постсинаптические рецепторы, следует отметить возможность аллостерического связывания веществ как эндогенного (например, глицин), так и экзогенного (например, анксиолитики бензодиазепинового ряда) происхождения. Аллостерическое взаимодействие с рецептором не вызывает «сигнала». Происходит, однако, модуляция основного медиаторного эффекта, который может как усиливаться, так и ослабляться. Создание веществ такого типа открывает новые возможности регуляции функций ЦНС. Особенностью нейромодуляторов аллостерического действия является то, что они не оказывают прямого действия на основную медиаторную передачу, а лишь видоизменяют ее в желаемом направлении.

Вещества, которые взаимодействуют по этому механизму не должны обладать структурным сходством с медиатором.

Для оценки фармоактивности вещества различают два свойства:

1. "сродство" вещества к рецептору;

2. внутренняя активность вещества.

Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином «а Ф Ф и н и т е т». Способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами (они и обладают внутренней активностью). Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, его называют полным агонистом. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта. Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляцию, называют антагонистами. Внутренняя активность у них отсутствует (равна О). Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.

У самых близких агонистов к медиатору имеется большое сродство и высокая внутренняя активность.

А у антагонистов имеется сродство к рецептору, но отсутствует внутренняя активность.

Внутренняя активность определяется следующим образом: при одной и той же величине функционирующих рецепторов (эффект) зависит от внутренней активности вещества.

Внутренняя активность эндогенного медиатора или стандартного агониста принимается за единицу, а отношение максимальной реакции, которая вызывает вещество к максимальному эффекту медиатора, называется мерой внутренней активности.

"а" медиатора = 1

Сродство агониста к рецептору определяют по его концентрации, которая способна прореагировать с половиной рецепторов, то есть дать половину максимального эффекта.

По сути, концентрация вещества - это эффективная доза вещества, даёт 50% эффекта.

Отрицательный логарифм, вызывающий половину эффекта (рД2) - это есть мера сродства (медиатора к рецептору).

Для антагонистов оценка сродства к рецептору определяется по концентрации антагониста, при которой необходимо повысить вдвое концентрацию эндогенного медиатора, чтобы получить тот же эффект, что и в отсутствии антагониста.

2) Отрицательный алгоритм этой концентрации есть мера конкурентного антагонизма, которая основана на сродстве антагониста к рецептору (рА2).

Эффект совместного действия, конкурирующих за рецептор агониста и антогонисат (кто быстрее сможет воздействовать) зависит от количества рецепторов, связанных с агонистом и антагонистом. А это определяется концентрацией агониста и антагониста и коэффициентом диссоциации "вещество - рецептор" (насколько прочно присоединяются) агониста и антагониста.

Если они занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах, если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то - о неконкурентных антагонистах. При действии вещества как агониста на один подтип рецепторов и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом-антагонистом. Например, анальгетик пентазоцин является антагонистом - и агонистом 8- и к-опиоидных рецепторов.

Когда возникает конкурентный антагонизм, то кривая не изменяется по форме, а смещается в область увеличения дозы (концентрации).

Признаком конкурентного действия антагониста является сдвиг вправо, то есть в область больших концентраций кривой соотношения "концентрации и эффекта" агониста, при неизменной форме кривой.

При изменении формы кривой агониста "концентрация-эффект" говорят, что между агонистом и антагонистом существуют неспецифичные, неконкурентные отношения.

Мерой неспецифичного антагонизма является тот же самый отрицательный логарифм концентрации вещества, который приводит к увеличению в два раза концентрации агониста, чтобы получить прежний эффект при отсутствии антагониста (рД2).

2) конкурентный;

3) неспецифический, неконкурентный.

Важную роль для понимания механизмов регуляции синаптической передачи сыграло открытие пресинаптических рецепторов. Были изучены пути гомотропной ауторегуляции (действие выделяющего медиатора на пресинаптические рецепторы того же нервного окончания) и гетеротропной регуляции (пресинаптическая регуляция за счет другого медиатора) высвобождения медиаторов, что позволило по-новому оценить особенности действия многих веществ.

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекулярных связей. Наиболее прочная связь - ковалентная. Она известна для небольшого числа препаратов (α-адреноблокатор феноксибензамин, некоторые противобластомные вещества). Менее стойкой является распространенная ионная связь, осуществляемая за счет электростатического взаимодействия веществ с рецепторами. Последняя типична для ганглиоблокаторов, курареподобных средств, ацетилхолина. Важную роль играют ван-дер-ваальсовы силы, составляющие основу гидрофобных взаимодействий, а также водородные связи.

В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое действие (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи).

Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то дейcтвиe такого вещества считают избирательным. Так, некоторые курареподобные средства довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. В дозах, оказывающих миопаралитическое действие, на другие рецепторы они влияют мало.

Основой избирательности действия является сродство (аффинитет) вещества к рецептору. Это обусловлено наличием определенных функциональных группиpoвoк, а также общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данным рецептором, т.е. их комплементарностью.

Реакция ткани на прямое воздействие веществ называется «первичной фармакологической реакцией». Это взаимодействие между атакующими молекулами и макромолекулами (рецепторами) живого субстрата.

В основном все лекарственные средства обладают обратимым действием, то есть таким, который прекращается после выведения или разрушается от введённого в организм вещества.

Этот процесс имеет место при слабом взаимодействии между микро- и макромолекулами, то есть оно основано на образовании лабильных связей вещество-рецептор. Этот процесс связан с тем, что молекулы обладают непрочными связями.

Рецепторы, как правило, обладают избирательной реагирующей способностью на естественные агенты (внутренние эндогенные). Если экзогенные вещества сходны по своей структуре и свойствам м эндогенными, то они также могут взаимодействовать с рецепторами организма => их избирательность.

Фармовещества, которые могут реагировать с постсинаптическими рецепторами, называются синаптическими или медиаторными средствами.

Обладая влиянием на место передачи неравного импульса, медиаторные средства оказывают мощное нейтронное воздействие.

Пример: при сильных болях принимают болеутоляющее - таким образом НС блокирует нервные импульсы.

Самые сильные из них – наркотические вещества. Действуя на эндоморфины, они снимают боль.

Кроме рецепторов, нейтронные средства могут воздействовать и не тканевые энзимы (ферменты, катализаторы). Определённые вещества взаимодействуют с определёнными энзимами.

Пример: в НС существует ацетилхолин (наиболее встречается в периферических НС), нонадреналин – в центральной НС.

Когда вводятся антихолинэстеразные вещества, может служить примером, которые связывают холинэстеразу, что ведёт к накоплению ацетилхолина.

Пример: кроме этого существуют алкалоиды группы кофеина, которые угнетают активность фосфодиэстеразы, в результате чего в тканях повышается содержание циклической 3,5 АМФ (аденазимонофосфат).

Кроме этого, блокирование цианидами цитохромоахсидазы.

Действие вещества на НС зависит от действия физиохимических свойств вещества:

степень липидофильности; электрический заряд; растворимость; степень диссоциации (разделяется на ионы).

Липидофильность обеспечивает различное распространение вещества в фе-ме, то есть вещества, которые обладают высокой степенью липидофильности, могут проникать в гемато(кровь)-энцефалический (головной мозг) барьер и одинаково действую и на периферическую и на ЦНС.

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ

И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химичecким строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный его контакт с рецептором. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность.

Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень диссоциации.

Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначаетсякак разовая доза).

Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела. В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м2).

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).

В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции материалыюй кумуляцией накопление в организме фармакологического вещества Функционалыюй кумуляции при которой «накапливается» эффект, а не вещество.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явления лишения.

Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой.

Г) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность, а также усиливая или ослабляя побочные и токсичекие влияния.

Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.

1. Фармакологическое взаимодействие:

1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;

2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;

3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.

II. Фармацевтическое взаимодействие.

Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усилeния или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия. (фармакологическая несовместимость). Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированныx препаратов (фармацевтическая несовместимость).

Фармакологическое взаимодействие

Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или (и) фармакодинамику другого компонента смеси. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно.

Фармацевтическое взаимодействие

Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании водном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.

ЗНАЧЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ЕГО СОСТОЯНИЯ ДЛЯ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А) ВОЗРАСТ

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24 нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни). По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левмицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.

В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственныx средств в пожилом и старческом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Б) ПОЛ

В эксперименте на животных показано, что к ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские. Так, клиренс парацетамола происходит у мужчин быстрее, чем у женщин. У женщин в менопаузе задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике. Окисление диазепама происходит быстрее у женщин. Противоаритмические вещества чаще вызывают аритмогенный эффект (так называемые «пируэты») у женщин. Для снятия послеоперационных болей мужчинам требуются большие дозы морфина, чем женщинам.

В) ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин).

Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, противомалярийные средства из группы 8-аминохинолина (примахин и др.) у лиц с генетической энзимопатией могут вызывать гемолиз (дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы приводит к образованию хинона, который и оказывает гемолитическое действие).

Г) СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности.

Изменяется фармакокинетика лекарственных средств при беременности, при ожирении.

Д) ЗНАЧЕНИЕ СУТОЧНЫХ РИТМОВ

Суточные ритмы имеют важное значение для физиологических функций. Общеизвестно, что чередование бодрствования и сна сказывается существенным образом на активности нервной системы и эндокринных желез и соответственно на состоянии других органов и систем. В свою очередь это отражается на чувствительности организма к различным веществам. Исследование зависимости фармакологического эффекта от суточного периодизма является одной из основных задач нового направления, названного хронофармакологией. Последняя включает как хронофармакодuнамuку, так и хронофармакокuнетuку1.

В зависимости от времени суток действие веществ может изменяться не только количественно, но иногда и качественно. В большинстве случаев наиболее выраженный их эффект отмечается в период максимальной активности (у людей в дневное время, у ночных животных - в темное время суток). Так, у человека болеутоляющее средство морфин более активен в начале второй половины дня, чем ранним утром или ночью. Обнаружены суточные колебания и в продукции эндогенных пептидов с анальгетической активностью (энкефалинов и эндорфинов). При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня.

В зависимости от суточного периодизма существенно меняется и токсичность веществ. Так, в экспериментах на животных в разное время суток летальный эффект фенобарбитала в токсической дозе колеблется от О до 100%.

Фармакокинетические параметры также зависят от суточных ритмов. В частности, наибольшее всасывание противогрибкового препарата гризеофульвина учеловека происходит примерно в 12 ч дня. Существенно изменяются в зависимости от времени суток функция почек и их способность экскретировать фармакологические средства. Препараты лития при введении внутрь выделяются ночью в меньших количествах, чем в дневное время.

Таким образом, фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от суточного периодизма. К этому следует добавить, что сами лекарственные средствамогут влиять на фазы и амплитуду суточного ритма. Следует также учитывать, что результат их взаимодействия с организмом в разное время суток может изменяться при различных патологических состояниях и заболеваниях.

Известно, что для физиологических функций определенное значение имеют также сезонные ритмы, что, очевидно, сказывается и на эффектах фармакологических веществ.

Лекция 2. Медиаторные средства

Фармовещества, которые могут реагировать с постсинаптическими рецепторами, называются синаптическими или медиаторными средствами.

Обладая влиянием на место передачи неравного импульса, медиаторные средства оказывают мощное нейтронное воздействие.

Если они действуют на холиновые рецепторы, то называются холиномиметики.

А если на альфа-адренорецепторы - это адреномиметики.

Медиаторные средства способны

I. действовать на постсинаптические рецепторы

II. Вещества могут воздействовать на синтез медиаторов и накопление в пресинаптических депо.

III. Вещества, которые способны связывать или активизировать ферменты, разрушающие медиатор.

Таким образом, все вещества, действующие на синаптическую передачу можно разделить на три группы:

1) вещества, влияющие на пресинаптические образования;

2) вещества, влияющие на ферменты, разрушающие медиаторы;

3) вещества, воздействующие на постсинаптические образования.

ФАРМАКОЛОГИЯ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

НОРАДРЕНАЛИН-МЕДИАТОР И АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

U. Euler в 1946 г., пользуясь чувствительными методами, показал, что симпатические нервы и ткани иннервируемых ими органов содержат большое количество норадреналина, и на этой основе заключил, что именно норадреналин является медиатором симпатических импульсов.

В тканях млекопитающих кроме норадреналина, имеется его метилированное производное – адреналин. Главным передатчиком импульсов через симпатические синапсы служит норадреналин, а основным гормоном мозгового слоя надпочечника - адреналин.

Путь синтеза норадреналина в организме. Первоисточником является аминокислота тирозин. Тирозин поступает в организм в составемногих пищевых белков, тирозин может происходить из фенилаланина путем гидроксилирования последнего. Тирозин превращается в аминокислоту диоксифенилаланин, коротко называемую ДОФА (по-латыни DОРА). Следующий этап превращение ДОФА в дофамин. Дофамин относится к катехоламинам. Последним этапом синтеза является обращение дофамина в норадреналин путем присоединения гидроксила к ?-углероду.

Следует отметить, что узким местом этого синтеза, т. е. процессом, протекающим с наименьшей быстротой и потому определяющим скорость всего синтеза, является превращение тирозина в ДОФА. Вследствие этого при задержке синтеза норадреналина и дофамина наиболее эффективной мерой служит введение в организм ДОФА.

Синтез норадреналина из тирозина происходит внутри постганглионарного нейрона.

Еще в классической работе G. Barger и Н. Dale, выполненной в 1910 г., по связи между строением и действием было показано, что адреналин.оказывает на сосуды и гладкие мышцы двоякое действие: сокращающее (возбуждающее) и расслабляющее (тормозящее) и что эрготоксин снимает. возбуждающее и не снимает расслабляющее действие.

Так, норадреналин оказывает на сосуды преимущественно сокращающее, а изопропилнорадреналин (изадрин) - расслабляющее действие. Это нашло истолкование в 1948 г. гипотезе о существовании двух видов адренорецепторов: одни вызывают в большинстве тканей возбуждение иннервируемой клетки, другие - ее торможение. Первые R. Ahlquist назвал α-адренорецепторами, вторые - β-адренорецепторами.

α-адренорецепторы являются преимущественно возбуждающими, за исключением кишечника, а β-рецепторы преимущественно вызывают тормозящий эффект, за исключением сердца. Норадреналин и его производные - адреналин и изопропилнорадреналин (изадрин) обладают различным сродствомк а- и β-рецепторам. Наибольшим сродством к α-рецепторам обладает адреналин. Норадреналин является преимущественным возбудителем α-рецепторов, а изадрин - преимущественным возбудителем β-рецепторов, в то время как адреналин почти в равной степени возбуждает те и другие.

Участие а- и β-адренорецепторов в функции различных органов

α-Рецепторы


?-рецепторы

Сокращение сосудов (кожных, почечных и т. д.)

Сокращение серозной оболочки селезенки

Сокращение матки (кролик, собака, человек)

Сокращение большого кольца радужки (мидриаз)

Сокращение мигательной перепонки

Расслабление кишечника

Сокращение мышц, поднимающих волосы

Расслабление сосудов (сосудов скелетных мышц и т.п.)

Учащение ритма сердца

Усиление сокращений миокарда

Расслабление матки (крыса, небеременная кошка, человек)

Расслабление бронхов

Расслабление кишечника

Гликогенолиз


Адреналин и близкие к нему катехоламины активируют аденилциклазу - фермент, катализирующий образование циклической АМФ из А ТФ. Циклическая же АМФ обеспечивает переход неактивной формы фосфорилазы(фосфорилаза В) в активную (фосфорилаза А). Этот последний фермент играет ведущую роль в процессе гликогенеза, а также в расщеплении липидов. Так осуществляется влияние симпатических импульсов на важные процессы обмена. В. Belleau (1965) построил гипотезу о структуре адренорецепторов, важнейшим звеном которых является фермент аденилциклаза.

Норадреналин--медиатор так же, как адреналин и норадреналин, поступающий в кровь из надпочечника, равно как и введенные в организм извне, подвергаются. инактивации.

Норадреналин и адреналин превращаются в менее активные соединения со значительно меньшей скоростью, чем процесс разрушения ацетилхолина. В процессе инактивации норадреналина и адреналина существенное участие принимают два фермента: катехоламин-О-метилтрансфераза, метилирует гидроксил, находящийся в метаположении и аминоксидаза, подвергающая их оксидативному дезаминированию. Основными конечными продуктами энзиматического превращення норадреналина и адреналина являются метоксипроизводные: норметанефрин, метанефрин и 3-метокси4-оксиминдальная кислота, которые и выделяются с мочой.

Два эти фермента, инактивирующих катехоламины, находятся в различных тканях организма. Особенно богата ими печень.

Связь между строением и действием адреномиметиков u их классификация

      Адреномиметики являются производными общего их родоначальника фенилэтиламина.

Сила и характер действия симпатомиметических аминов определяются следующими особенностями их структуры, которые, очевидно, обеспечивают им наиболее тесное взаимодействие с адренорецепторами: 1) расстояние между ароматическим кольцом и аминогруппой; 2) наличие и расположение гидроксилов в ароматическом кольце; 3) наличие гидроксила в β-положении и дополнительного радикала в α-положении боковой цепочки; 4) наличие и характер радикала у аминного азота.

Наибольшей активностью обладают вещества, у которых аминогруппа отстоит от ароматического кольца на два углеродных атома.

Адреналин

Адреналин действует как на а-, так и: на β-адренорецепторы, причем на малые его концентрации реагируют преимущественно β-рецепторы.

Растворы адреналина вызывают сильнейшее учащение и усиление сокращений изолированного сердца. Адреналин применяется как крайнее средство для восстановления деятельности сердца в случаях клинической смерти, во время наркоза, удушения и отравлений. При этом раствор адреналина инъецируют непосредственно в стенку левого желудочка сердца.

В стенках сосудов имеются оба вида адренорецепторов - а и β. Возбуждение первых вызывает сужение, вторых - расширеиие сосудов. Превалирование α-рецепторов характерно для сосудов кожи и сосудов брюшной области.

Сосуды скелетных мышц, легких и мозга имеют как а-, так и β-рецепторы при некотором преобладании последних. Адреналин вызывает сильное сужение сосудов кожи и сосудов брюшных органов (область чревного нерва) и лишь слабо суживает или даже расширяет сосуды мышц, легких и мозга.

Это наблюдается на кишке, ритмические изменения тонуса артерий вызываются одновременным возбуждением противоположно действующих рецепторов Адреналин обладает способностью возбуждать в равной степени как а-так и β-рецепторы.

При первом пропускании адреналина лишь часть его реагирует с рецепторами, значительная же часть захватывается пресинаптическими окончаниями. Благодаря этому происходит насыщение нервных окончаний, и при следующем пропускании большое количество адреналина реагирует с рецептором.

При быстром внутривенном введении адреналина животным наблюдается резкое повышение кровяного давления за счет сужения сосудов брюшных органов и кожи и вследствие положительного инотропного и хронотропного действия на сердце.

Сосуды мышц, мозговые и легочные, при этом расширяются в результате возбуждения их β-рецепторов и механического их растяжения повышенным общим артериальным давлением.

Адреналин значительно повышает все стороны обмена сердечной мышцы и поэтому косвенным образом вызывает расширение коронарных сосудов. Однако даже максимальное увеличение коронарного кровотока может оказаться недостаточным для удовлетворения кислородной потребности сердца, и может наступить явление его кислородного дефицита.

Реакция на адреналин коронарных сосудов (про мнению Кравкова) изменяется с возрастом от расширения к сужению.

Аритмии, вызываемые адреналином, особенно сильно выражены во время хлороформного и циклопентанового наркоза, причем возможно возникновение летального трепетания желудочков.

Гладкие мышцы бронхов расслабляются, и просвет их расширяется уже под влиянием малых концентраций адреналина. Это действие адреналина используется для купирования приступов бронхиальной астмы. Тормозящее действие адреналина на сокращения гладких мышц желудка проявляется при внутривенном введении уже малых доз.

На мускулатуру матки адреналин оказываетвозбуждающее или расслабляющее действие в зависимости отпреобладания а- или β-рецепторов в миометрии различных видов животных и при различном физиологическом состоянии.

Значительное влияние оказывает адреналин на тканевой обмен. Адреналин вызывает гипергликемию, увеличение липолитическрй активности и повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови крыс.

Под влиянием адреналина происходит перераспределение крови в пользу кровоснабжения скелетных мышц. В крови повышается содержание глюкозы и свободных жирных кислот как основных источниковэнергии. Прямое действие адреналина на утомленные мышцыповышает работоспособность.

а-Адреномиметики

Норадреnалuн- медиатор симпатических импульсов, пройдя через синаптическую щель, реагирует с а- и β-рецепторами, проявляя в этих условиях необходимое сродство к обоим видам адренорецепторов. Экзогенный же норадреналин оказывает на β-рецепторы значительно более слабое действие, чем на α-рецепторы. Норадреналин как в малых, так и в больших дозах, вызывает сужение сосудов и повышение кровяното давления.

Сердечные сокращения усиливаются, но при этом наблюдается замедление ритма сердца в результате рефлексов в ответ на подъем кровяного давления. Норадреналин меньше, чем адреналин, нарушает ритм сердца.

Адреналина гидрохлорид в медицинской практике применяется главным образом в расчете на его местный сосудосуживающий эффект и используется в комбинации с местноанестезирующими средствами для удлинения их действия и уменьшения кровотечения; в глазной и отоларингологической практике. Внутримышечное введение адреналина используется при бронхиальной астме, сывороточной болезни и при гипогликемическом шоке, при острой гипотензии. При последнем более рационально применение норадреналина, а при бронхиальной астме - изадрина. Вследствие разрушения его в желудочно-кишечном тракте и печени внутрь адреналин не применяется.

При инъекции норадреналина следует избегать попадания его под кожу, так как спазм сосудов может вызвать некроз.

Мезатон (синонимы - фенилэфрин и неосинефрин) является избирательно действующим α-адреномиметиком, однако это α-адреномиметическое действие значительно слабее, чем у норадреналина и адреналина. Важная особенность большая стойкость. Поэтому мезатон эффективен не только при парентеральном введении, но такжепри приеме внутрь. Он обладает более длительным действием, чем адреналин и норадреналин. В медицинской практике используется при гипотензии и сосудистом коллапсе.

Фетанол. Он не действует на ?-рецепторы, но его сродство к α-рецептору меньше, чем у мезатона. Вместе с тем обладает еще большей эффективностью при приеме внутрь и большую длительность действия. Применяется при гипотензии.

Метарамuнол (синоним - арамин) подобно мезатону и фетанолу лишен способности реагировать с β-рецепторами и делают его α-адреномиметиком. Структурные особенности делают метараминол одним из самых стойких в организме α -адреномиметиков. Он эффективен при приеме внутрь и оказывает еще более длительное действие, чем мезатон и фетанол. Фетанол и метараминол, как и прочие α-адреномиметики, применяются при гипотензии.

b-Адреномuметuкu

Изадрuн. Типичным и наиболее широко применяемым ?-aдреномиметиком является изадрин (синоним – изопротеренол). Благодаря возбуждению ?-рецегпоров изадрин, введенный внутривенно, вызывает падение кровяного давления, расширение бронхов, усиление и учащение сокращений сердца. Тахикардия, вызываемая прямым действием изадрина на сердце, усиливается рефлекторно в ответ на падение кровяного давления. Подобно адреналину изадрин вызывает усиленный гликолиз, гипергликемию и освобождение из жировой ткани свободных жирных кислот.

Изадрин малостоек в организме и при введении внутрь неэффективен.

Наиболее важный показатель к применению ?-адреномиметиков - бронхиальная астма, приступы которой купируются ими. Основной недостаток изадрина - вызываемая им тахикардия при применении его в качестве бронхорасширяющего средства.

Орципреналин (синоним - алупент). Это изомер изадрина. Действие на ?-рецепторы у него слабее, чем у изадрина, обладает меньшим бронхорасширяющим действием, но отличается большей стойкостью в организме по сравнению с изадрином.

Саль6утанол. Действие сальбутанола на ?-рецепторы бронхов несколько слабее изадрина, зато действие на ?-рецепторы сердца уступает по силе изадрину в несколько сотен раз. Сальбутанол более стоек, чем катехоламины. Согласно имеющимся сообщениям зарубежных клиницистов, максимально расширяя бронхи, не вызывает тахикардии.

Coтepeнол. Обладает сильным действием на ?-рецепторы бронхов, но вместе с тем не меньшим возбуждающим действием на α-рецепторы и потому оказывает прессорное действие. Наличие α-адреномиметического действия у амина, является исключением из общего правила. Возможно, что это действие имеет непрямой механизм.

Адреномиметики непрямого действия (пресunаптuческuе адреnомиметики)

Механизм непрямого действия адреномиметиков основан на вытеснении ими из пресинаптических образований норадреналина медиатора, которому и принадлежит их адреномиметический эффект. Адреномиметики непрямого действия, как правило, вызывают возбуждение обоих видов адренорецепторов.

Различия в действии зависят от преимущественного их влияния на адренорецепторы данных органов, что связано, вероятно, с различным их распределением в тканях.

Некоторые представители, например фенамин и ближайшие его производные, обладают преимущественным центральным действием. Периферический эффект фенамина направлен на адренорецепторы сосудов одновременно вызывает расширение бронхов.

Общей характеристикой адреномиметиков непрямого деиствия является то, что по своей структуре они недостаточно близки к медиатору, но имеют структурное сходство, дающее им возможность нодобно медиатору проникать по пути «обратного захвата» в пресинаптические образования.

Фенамин и эфедрин обладают характерным свойством вызывали тахифилаксию, т. е. понижение эффекта при повторном, следующем друг за другом введении. Тахифилаксия объясняется уменьшением пресинаптических запасов норадреналина (благодаря вытеснению его адреномиметиком непрямого действия) при его первоначальных введениях. Другим признаком непрямого действия является отсутствие или сравнительно слабое действие на изолированные органы.

Типичный адреномиметик непрямого действия тирамин в медицине не применяется вследствие своей нестойкости, зависящей от быстрого разрушения аминоксидазой.

Из адреномиметиков непрямого действия широко применястся в медицинской практике солянокислая соль алкалоида эфедрина.

Он содержится в так называемЬй кузьмичевой траве (эфедре), дико растущей в Поволжье и издавна применявшейся в русской народной медицине. То же растение под названием Ма-Хуанг применяется в китайской медицине. Оказывает сравнительно с катехоламинами длительное действие; эффективен также при приеме внутрь. Эфедрин оказывает миметическое действие как в а-, так и в ?-адренорецепторах.

Эфедрина гидрохлорид применяется при бронхиальной астме для предупреждения приступов. Прессорное действие эфедрина используется для предупреждения падения кровяного давления при спинномозговой анестезии, при рините.

Фенамин (синоним - амфетзмин) является адреномиметиком непрямого действия. Применяется в виде сульфата. Обладает сильным центральным действием. Его периферическое адреномиметическое действие в медицине не используется.

Терапевтические его дозы вызывают у человека ощущение прилива сил, исчезновения чувства усталости, повышение двигательной и речевой активности, а также снижение аппетита. В опытах на животных вызывает гипертермию, стереотипную двигательную активность. Возбуждающее действие фенамина сказывается также в пробуждении от сна, вызванного снотворным.

Предполагается, что все эти эффекты являются результатом возбуждения им центральных адренорецепторов.

Однако в центральном адреномиметическом действии фенамина имеется особенность. На периферии все адренергические окончания имеют норадреналин, а в головном- мозге, а особенно в полосатом теле, адренергическим медиатором служит также дофамин. Повышение двигательной активности и агрессивность, вызываемые фенамином, являются результатом мобилизации норадреналина, а стереотипия связана с вытеснением дофамина.

Фенамин применяется внутрь при патологической сонливости, при отравлении снотворными и при психической депрессии, однако при психической депрессии он уступает антидепрессантам группы имипрамина.

Большинство синтетических адреномиметиков непрямого действия может рассматриваться как производные тирамина или фенамина. К ним относится паредрин.

Паредрин суживает сосуды, вызывает подъем кровяного давления, расширение зрачков, т. е. оказывает преимущественно α-адреномиметический эффект. Применяется в качестве местного сосудосуживающего средства при ринитах.

Нафтизин (синонимы - санорин и нафазолин) применяется в качестве местного сосудосуживающего средства, при ринитах.

АДРЕНО- И СИМЛАТОЛИТИКИ

постсuпаптuческuе α-адренолuтuкu

(а-адрено6локаторы)

Постсинаптические α-адренолитики (α-адреноблокаторы) могут быть отнесены к следующим химическим группам: галоидалкиламинам, производным имидазолина, производным бензодиоксана, производным дибензазепина, производным тропина, алкалоидам спорыньи.

Галоuдалкuламины. К этой группе относятся наиболее активные и длительно действующие α-адреноблокаторы. Представителем этой группы явился дибенамин. Блокирование адренорецепторов дибенамином и близкими ему веществами является длительным и после однократной дозы. продолжается 3-4 дня.

Двухфазность адреноблокирующего действия дибенамина и других веществ этой группы объясняется начальным действием, носящим характер конкуренции с медиатором за реакцию с рецептором. В этой начальной фазе принимают участие не ковалентные прочные связи, а слабые связи. В дальнейшем же наступает вторая фаза, при которой даже самая высокая концентрация норадреналина уже не способна устранить адренолитическое действие веществ этой группы и которая носит необратимый характер, что свидетельствует об образовании к этому времени прочных ковалентных связей с рецептором. Этим же механизмом объясняется и медленность развития действия α-адренолитиков этой группы, для которого даже при внутривенном их введении требуется 1-2 ч.

В медицинской практике используются те из них, которые эффективны при приеме внутрь, в частности феноксибензамин. Феноксибензамин пригоден для приема внутрь и обладает более сильным α-адреноблокирующим действием.

Симпатолитин предупреждает и извращает прессорное действие адреналина, предупреждает сосудосуживающий эффект. По. своему антагонизму к адреналяну симпатолитин оказался в 8--10 раз, а по блокированию симпатических импульсов в 3-4 раза активнее дибенамина. После однократного введения симпатолитина продолжается 3-5 дней.

α-Адренолитическое действие феноксибензамина используется в практической медицине для расширения периферических сосудов при их спазмах, в частности при болезни Рейно. Применить α-адренолитики как сосудорасширяющие гипотензивные средства при гипертонии успеха не имели.

Большое внимание привлекает благоприятное действии феноксибензамина при травматическом шоке. α-адренолитики могут защитить адренорецепторы от повреждающего действия токсической концентрации норадреналина, возникающей при шоке.

Имuдазолиновые производные: толазолин (синонимы - присколь, бензолин).

Толазолин, («бензолин») наряду с адренолитическим действием, имеет некоторые гистаминоподобные свойства. Он повышает секрецию желудочного сока. Способен предупреждать прессорный эффект адреналина и вызываемое последним сокращение рога небеременной матки. На гладкие мышцы сосудов толазолин оказывает также прямое расширяющее действие. Применяется, как и другие а-адреноблокаторы, при спазмах периферических сосудов.

Производное дибензазепина - азепетин. Подобно другим α-адренолитикам применяется при спазмах периферических сосудов.

Производные тропина. Тропафен - является сложным эфиром тропина и ароматической кислоты и потому по своей структуре близок к атропину. Тропафен обладает холинолитическим действием, но слабо выраженным, тогда как адренолитическое действие у него преобладает. Тропафен рекомендуется для снятия спазма периферических сосудов и для купирования гипертонических кризов. Применяется также для диагностики феохромоцитомы.

Фентоламин (синоним - регитин), как и толазолин, является производным имидазолина, но оказывает более сильное α-адреноблокирующее действие, чем толазолин, и сравнительно менее выраженное гистаминоподобное действие. Применяется при спазмах периферических сосудов внутрь. более эффективно устраняет действие адреналина, чем симпатические импульсы, поэтому применяется для диагностики феохромоцитомы.

Проuзводные бензодuоксана. Пипероксан (синоним - 933F), производное бензодиоксана. Относится к сравнительно кратковременным и слабо действующим α-адренолитикам. Вследствие побочных эффектов практического применения не имеет.

Алкалоиды спорыньи. Алкалоиды спорыньи являются производными лизергиновой кислоты. К ним относятся алкалоиды группы эрготоксина (синонимы - эргокристин, эргокорнин и эргокриптин), эрготамин и эргоновин (синоним - эргометрин). Только эти алкалоиды спорыньи обладают адренолитическим действием. Молекула эргоновина лишена адренолитических свойств и обладает лишь действием на матку. Также лишен адренолитических свойств синтетически полученный из лизергиновой кислоты ее диэтиламид (LSD), обладающий сильнейшими психогенными свойствами и являющийся антагонистом серотонина.

Малые дозы дигидроэрготоксина и дигидроэрготамина вызывают прессорный эффект и сокращение третьего века кошки.

Действия алкалоидов спорыньи при больших дозах переходят в адренолитическое. Симпатомиметический характер этого действия подтверждается тем, что оно усиливается на фоне действия ганглиолитиков, а также кокаина и резерпина, т.е. агентов, повышающих адреномиметическое действие.

Этансульфонаты, называются дигидроэрготоксином (синонимы - редергам. и гидергин), а гидрогенизированный эрготамин, выпускаетсяй в виде метансульфоната,- дигидроэрготамином. Как и другие α-адренолитики, дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин прменяются как сосудорасширяющие средства главным образом при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно и т. п.).

Французский препарат клонuдuн (клонифен) обладает центральным адренолитическим действием, чем объясняется его гипотензивным эффектом.

Существует мнение, что клонидин обладает не адренолитическим, а, наоборот, центральным α-адреномиметическим действием, благодаря которому он оказывает тормозящее влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга.

Фепрацет.

Фепрацет по действию на электроэнцефалограмму животных и по влиянию на температуру тела является антагонистом фенамина, обладает центральным адренолитическим действием.

Постсuнаnтuческuе β-адренолитики (β-aдрено6локаторы)

Сравнительно небольшая группа β-адренолитиков по своему строению более однообразна, чем α-адренолитики, и ближе по структуре к норадреналину и его агонисту, возбуждающему βадренорецепторы,- изадрину.

Дихлоризопротеренол (DCI), пронеталол (неталид) и анаприлин (пропранолол, индерал). Последний, как обладающий наибольшей избирательностью действия при сравнительно малой токсичности, нашел клиническое применение. Bсe эти β адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами изадрина ('изопротеренола), предупреждают и устраняют вызываемое им расширение сосудов и бронхов, ускорение и усиление сокращений сердца, а также вызываемое изадрином изменение тканевого обмена.

β-Адренолитики, блокируя β-рецепторы, устраняют возбуждающее действие на эти рецепторы адреномиметиков. Так, они изменяют характер действия адреналина, приближая его к норадреналину. После их введения адреналин уже не вызывает первоначального падения кровяного давления, не расширяет бронхов и не действует на ритм и силу сердечных сокращений. Предупреждая расслабление кишечных мышц, вызываемое изадрином, β-адренолитики не устраняют расслабления кишечных мышц, вызываемого адреналином и норадреналином, продолжающих действовать посредством находящихся в мышечной стенке кишечника α-адренорецепторов. На α-адренорецепторы перечисленные ?-адренолитики практически не действуют.

Дихлоризопротеренол оказывает слабое первоначальное ?-адреномиметическое действие, за которым следует длительное и сильно выраженное ?-адреноблокирующее действие. Вследствие начального возбуждения ?-рецепторов, вызывающего тахикардию и падение кровяного давления он не нашел клинического применения.

Более пригоден для этой цели пронеталол (синоним - неталид) Пронеталол, хотя и в меньшей степени вызывает перед блокированием возбуждение ?-рецепторов и в настоящее время также в медицинской практике не применяется.

Он заменен более сильным избирательно действующим ?-адренолитиком анаприлином. Анаприлин (синонимы - обзидан, индерал, пропранолол) имеет сходство с изадрином. Он находит наиболее широкое применение в клинике, главным образом при аритмиях, а также при стенокардии. Вероятно, противоаритмическое его действие объясняется изменением обмена в сердечной мышце при блокировании ?-рецепторов.

Окспренолол (синонимы – тразикор, коретал) обладает выраженным ?-адренолитическим действием на сердце и применяемый главным образом при аритмиях.

Пресuнаптuческuе сuмпатолuтuкu (блокаторы адренергuческuх нейронов)

Вещества, блокирующие передачу импульсов с адренергических нервов вследствие прекращения выделения с их концов медиатора. Этому прекращению предшествует временное повышение выделения, в различной степени выраженное у различных веществ этого класса.

Характерные черты этих препаратов: имеют положительно заряженную группу, аммонийную. или гуанидиновую, соединенную небольшим алифатическим мостиком с ароматическим или гетероциклическим кольцом. Такая структура ближе к холинергическим, чем к адренергическим веществам. Показательно, что все известные пресинаптические симпатолитики обладают действием на холинорецепторы - возбуждающим или блокирующим. Ксилохолин оказывает Н-холиномиметическое действие, а орнид и октадин - Н-холинолитическое.

Структурное сходство с холинолитиками и наличие у пресинаптических симпатолитиков Н-холинолитического действия позволили предполагать, что они являются антагонистами ацетилхолина,. который в нервных симпатических окончаниях, согласно гипотезе Берна и Ренда, мобилизует норадреналин. Однако это предположение не получило общего признания.

Бретилий некоторое время широко применялся как гипотензивное средство, но из-за быстрого «привыкание» к нему, т. е. значительное уменьшение эффекта при повторном применении заменен октадином (гуанетидином).

В практической медицине используется гуанетидин (отечественное название - октадин).

В лечебной практике октадин применяется главным образом как гипотензивное средство.

В течение первых дней приема может наблюдаться некоторое повышение кровяного давления, в дальнейшем кровяное давление снижается, что совпадает с наступлением симпатолитического эффекта. Гипотензивное действие октадина особенно выражено у гипертоников.

Преимущество пресинаптических адреноблокаторов как гипотензивных средств перед ганглиолитиками заключается в том, что первые блокируют только передачу симпатических импульсов, а вторые вместе с тем - передачу импульсов и по парасимпатическим нервам, что вызывает ряд побочных нежелателъных явлений.

УЧАСТИЕ БИОГЕННЫХ МОНОАМИНОВ И НЕКОТОРЫХ ДРУГИХ ЕСТЕСТВЕННЫХ АГЕНТОВ В ПЕРЕДАЧЕ ИМПУЛЬСОВ В ЦЕНТРАЛЬНЫХ СИНАПСАХ

Тела нейронов, содержащих норадреналин обнаруживаются во всех отделах мозга. Наибольшее число подобных нейронов находится в продолговатом мозге и стволе мозга, откуда аксоны идут в гипоталамус, лимбические образования, кору мозга, а также в спинной мозг. Особенно богаты им вздутия, которые образуются окончаниями аксонов. Такие окончания в большом количестве имеются в гипоталамической области.

При помощи микроэлектрофоретической методики адренорецепторы были обнаружены во всех отделах мозга, причем норадреналин, введенный в область некоторых синапсов, вызывал возбуждение, но в большинстве случаев. давал тормозной эффект.

ДОФАМИН

Нейроны, содержащие дофамин, играют определенную физиологическую роль. У больных паркинсонизмом имеется недостаток дофамина в центральной нервной системе. Устранение этого недостатка может быть достигнуто прекурзором дофамина - диоксифенилаланином (ДОФА), применение которого уменьшает скованность и гиперкинез у таких больных.

Дофамин является непосредственным прекурзором норадреналина.

Относительно высоко содержание дофамина в области полосатого тела и особенно в хвостатом его ядре.

СЕРОТОНИН

Среди биогенных аминов, принимающих участие в деятельности центральной нервной системы, находится серотонин (5-гидрокситриптамин).

Итальянский фармаколог V. Егsраmег выделил из слизистой желудочно-кишечного тракта вещество, обладающие сильным возбуждающим действием на гладкие мышцы. Он назвал это вещество энтерамином, позднее названное серотонином (5-гидрокситриптамин).

Серотонин имеет многостороннее действие.

Значительно выражено его раздражающее действие на чувствительные нервные окончания, а часть эффектов на дыхание и кровообращение при внутривенном введении серотонина является результатом рефлексов, возникающих с сосудистых рефлексогенных зон.

Серотонин обладает прямым положительным ино- и хронотропным действием на сердце, но при резорбтивном действии оно маскируется рефлекторной вагусной брадикардией. При внутривенном введении вызывает прессорный эффект, гладкие мышцы, особенно гладкие мышцы кишечника возбуждаються под влиянием серотонина.

Через гематоэнцефалический барьер серотонин проникает плохо.

В организме млекопитающих серотонин преимущественно находится в слизистой желудка и кишечника, в тканях мозга и тромбоцитах крови. Тела этих нейронов находятся в системе ядер шва варолиева моста в стволе мозга, а аксоны распространяются по головному и спинному мозгу.

Серотонин принимает участие в деятельности головного мозга и нарушение этого участия может вызывать психоз, аналогичный картине отравления диэтиламидом лизёргиновой кислоты (LSD). Психотогенные свойства этого производного лизергиновой кислоты, содержащейся в алкалоидах спорыньи, были случайно обнаружены швейцарским химиком Гофманом. Прием ничтожных доз LSD вызывает галлюцинации и нарушения психики, напоминающие психоз. Галлюциногенными свойствами обладают также близкие к серотонину некоторые производные триптамина, в частности диэтилтриптамин. LSD является антагонистом серотонина, снимая действие последнего на гладкие мышцы, антагонизм между ними носит конкурентный характер.

Разрушение норадреналина и серотонина посредством окислительного дезаминирования происходит под влиянием одного и того же фермента.

Сходство между этими двумя биогенными аминами проявляется в одинаковом отношении к некоторым нейротропным веществам. Резерпин вызывает уменьшение содержания в мозге как норадреналина и дофамина, так и серотонина, а трициклические антидепрессанты (группы имипрамина) приводят к повышению их содержания.

Согласно этим представлениям седативное действие резерпина объясняется понижением содержания в мозге биогенных моноаминов, а возбуждающее действие ингибиторов аминоксидазы и трициклических антидепрессантов его повышением.

Норадреналин и серотонин в большинстве случаев оказывают угнетающий эффeкт

Внимание психофармакологов и психиатров привлек вопрос о влиянии серотонина на стадии сна. Введение серотонина в желудочки мозга увеличивает длительность ортодоксальной стадии сна, а падение содержания его в мозге вызывает бессонницу. Таким образом серотонин является одним из важных факторов регулирующих нормальный сон.

ГИСТАМИН И ЕГО АНТАГОНИСТЫ

В неактивном состоянии гистамин содержится в так называемых тучных клетках, из которых освобождается при их повреждении различными факторами. При этом из тучных клеток поступают в кровь, кроме гистамина, некоторые другие биогенные амины, в частности серотонин.

Гистамин освобождается из тучных клеток также под влиянием некоторых природных токсинов: животных (змеиный и пчелиный яды), растительных (например, содержащихся в крапиве) и бактериальных. Среди гистаминосвобождающих средств имеется и ряд лекарственных веществ (курареподобные препараты, морфин и его производные и мн. др.). Гистаминосвобождающие вещества иногда образуются в организме из некоторых пищевых продуктов (устрицы, земляника и др.).

Значительное количество гистамина находится в ткани мозга. Самое высокое содержание гистамина в мозге имеется в гипоталамической области, особенно в мамиллярных телах.

Он не проникает через гематоэнцефалический барьер, но при инъекции в желудочки мозга даже самые малые дозы гистамина влияют возбуждающе на некоторые центры, в частности на рвотный, а на другие оказывают успокаивающее действие.

Наиболее характерные особенности его действия - спазмы гладких мышц и расширение капилляров. Расширение капилляров является результатом одновременного расширения прекапиллярных артериол и сужения посткапиллярных венул. Вместе с тем увеличивается проницаемость стенок мелких сосудов и капилляров. При резорбтивном действии гистамина наступает резкое падение кровяного артериального давления, так как в peзyльтатe расширения- капилляров в них сосредотачивается масса крови и её объем становится недостаточным для заполнения кровяного русла. Вызывает гистамин также спазм бронхов, что ведет к затруднению дыхания. Внутрикожное введение гистамина вызывает реакцию, напоминающую ожог крапивой. Действие гистамина на различные органы осуществляется через Н1 и Н2-гистаминорецепторы.

Димедрол оказывает выраженное Н1-противогистаминное действие. Противогистаминовым действие обладают многие производные фенотиазина, в частности дипразин.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ МОЗГА

Ацетилхолин

АХ открыт О.Lowi (1921) при изучении изолированного сердца лягушки с сохраненными блуждающими нервами. Выделяется АХ в одноименных нервах (холинергических). Холинергические синапсы представляют собой группу структурно, функционально и фармакологически различных синапсов. Объединяет их только использование АХ в качестве медиатора.

АХ является передатчиком импульсов в окончаниях всех парасимпатических постганлионарных волокон, (т.е. синапсы глаз, сердца, легких, желудка, кишечника), с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, с окончаний двигательных нервов поперечнополосатых мышц, с окончаний (как симпатических, так и парасимпатических) преганглионарных волокон, а также в центральных межнейронных синапсах, участвующих в процессах таких как поведение, сознание, эмоции, обучение и память.

Холинергические синапсы

Бывают 2-х основных типов

мускариновые – м-холинорецепторы

никотиновые – н.холинорецепторы

В преганглионарных волокнах в основном н-холинорецепторы, никотиновые синапсы. В них высвобождение АХ генерирует короткий возбуждающий постсинаптический потенциал. Эти синапсы стимулируются никотином и ингибируются ядом кураре, его основной активной частью d-тубокуракин.

В постганглионарных синапсах, где в основном м-холинорецепторы, АХ вызывает медленный возбуждающий или тормозной постсинаптические потенциалы. Это мускариновые синапсы, которые стимулируются мускарином – токсином мухомора, а ингибируется атропином – токсином красавки.

В центральной нервной системе соотношение м- и н- холинорецепторов примерно 3:1.

Ацетилхолиновый цикл.

Синтез АХ осуществляется из ацетилкофермента А (ацетил-СоА) и холина. Ацетил-СоА конечный продукт гидролиза образуется в митохондриях при окислетельном декарбоксилировании пирувата. Не известно, идентичен ли этот механизм в нервных клетках процессу в жировых клетках, где ацетил-СоА транспортируется из митохондрий при взаимодействии с оксалилацетатом, но в нервной ткани содержится отдельный пул ацетил-СоА.

Холин поступает в нервные окончания из межклеточного холинового пула. Холин образуется в основном в печени из фосфатидилхолина, синтезируемого из фосфатидилэтаноламина метилированием. Холин возникает и при деградации липидов, концентрация которых в мозге примерно 20 мкМ

После выброса в синаптическую щель в результате гидролиза АХ на холин и ацетил-СоА, холин вновь поглощается клеткой в результате работы высокоаффинного транспорта, который стимулируется ионами Nа.

Связь АХ с рецептором является связью электростатической, основанной на взаимном притяжении положительной заряженной аммонийной группы АХ и отрицательно заряженной анионной группой рецептора. Относительно связи эфирного и карбонильного кислорода с рецептором существуют разные предположения (то ли водородная связь, то ли электростатическая).

М-холинорецепторы (периферические)

Изучены хуже, чем н-холинорецепторы.

Распределение в тканях:

Нерв

орган

Эффект

глазодвигательный

Глаз-сфинктер зрачка

Сокращение, сужение зрачка, падение внутреннего давления

Ветви лицевого нерва

Глаз-ресничная мышца, слезные железы, слюнные железы

Спазм аккомодаций, секреция слез, секреция жидкой слюны

Симпатические волокна, иннервирующие потовые железы

Потовые железы

Потоотделение

Легочные ветви блуждающего нерва

Бронхи-мышечная оболочка, бронхиальные железы

Спазм бронхов, секреция слези

Сердечные волокна блуждающего нерва

Сердце-синусно-предсердный узел, сердце-предсердно-желудочковый пучок, мышца сердца

Замедление Рима, замедление проводимости, уменьшение силы сокращения

Брюшные ветви блуждающего нерва

Желудо, кишечник-желчные протоки, поджелудочная железа

Усиление моторики и секреции, усиление сокращений и спазм, усиление внешней и внутренней секреции

Тазовые внутренностные нервы

Прямая кишка, мочевой пузырь, матка

Усиление моторики, усиление тонуса, усиление сокращений

М-холиномиметики

В молекуле всех холиномиметиков имеется положительно заряженная «аммонийная головка» на том же расстоянии от неё, как и у АХ (0,3нм) - кислород, заключенный между двумя углеродными атомами, а у большинства есть активный центр, соответствующий карбонильному кислороду АХ-на

Если вещество мало отличается по структуре от АХ, то у него сохраняются как Н-, так и М-холиномиметические свойства например: карбохолин.

У избирательных М-холиномиметиков имеется характерное ответвление у углерода, ближайщего к эфирному кислороду,т.е. в ?-положении относительно азота. Примеры: мускарин, бензамон, ацеклидин, бетанехол, оксотреморин (получается в организме из вводимого треморина, который используется для получения экспериментальго гиперкинеза, возбуждаются, вероятно, центральные м-холинорецепторы).

М-холинолитики

Механизм холинолитического действия.

Молекулы способны связываться со всеми активными гуппами, однако присоединенные к молекуле свободные радикалы соедияют связями Ван-дер-Ваальса белковую молекулу рецептора в зонах, окружающих активные группы и припятствуют её деформации, благодаря этому не происходит повышения проницаемости для Nа и не наступает деполяризация. Между тем активные центры связаны и защищены от действия АХ.

Подобные холинолитики являются прямыми антагонистами АХ.

Пример: йодэтилат диэтиламиноэтилдифенилацетат (ИЭМ-196). Средняя часть его молекуля тождественна с АХ, но к ней у ИЭМ-196 присоединены более «громозкие» радикалы, которые создают Ван-дер-Ваальсовы связи, препятсвующие деформации холинорецепторов.

Подобные вещества обладают как М-, так и Н-холинолитическими действием. Пример: валетамат, дибутолин, бантин, пробантин, месфалин, мепанит.

Однако в ряде случаев, например при язвенной белезни блокирование н-холинорецепторов (ганглиотич.) защищает слизистую желудка от рефлексов, поступающих по симпатическим путям и способных при чрезвычайной интенсивности нарушить трофику слизистой. Блокирование же М-холинорецепторов желудка уменьшает секрецию желудочного сока, углубляющую язвенное поражение слизистой.

Более того, вещества этой группы представляют собой «утяжеленный» АХ и мало проникают через гематоэнцефалический барьер и не обладают центральным действием. Если превратить их в более «легкие» соединения, на пример, третичные амины, они приобретают центральное холинолитическое действие.

Пример: солянокислая соль дифенилуксусного эстера диаминоэтанола, зарубежное название – «тразентин», а отечественное – спазмолитин. Ганлиоблокирующее его действие в 2 раза привышает атропиноподобное действие, т.е. в основном Н-холинолитик.

При центральном действии способен снимать никотиновые судороги. Он обладает выраженным миотропным спазмолитическим действием, а также местноанестезирующим действием.

Другие примеры: тифен, апрофен, пентафен, тропацин,арпенал, ганглерон.

Избирательные М-холинолитики

Сложные эфиры аминоспиртов и ароматических кислот блокируют М- и не способны реагировать с Н-рецепторами. Пример: выделенный из кавказкого растения крестовика широколиственного алкалоид платифиллин. Он блокирует преимущественно М-холинорецепторы гладких мышц и показан при спазмах гладкой мускулатуры.

Применение М-холинолитиков и миметиков.

Вещества, возбуждающие М-холинорепепторы, применяются главным образом в глазной практике как миотические средства, понижающие внутриглазное давление. При этом преимущественное применение имеют пилокарпин и ацеклидин. Сужение зрачка под влиянием М-холиномиметиков объясняется сокращением круговой мышцы радужки, получающей холинергическую иннервацию от глазодвигательного нерва и потому содержащей М-холинорецепторы. Вместе с тем происходит спазм аккомодации, т. е. установка кривизны хрусталика на ближнее видение. Одновременно с сужением зрачка М-холиномиметики при своем воздействии на глаз вызывают еще один очень важный для клиники эффектпонижение внутриглазного давления, что используется при лечении глаукомы.

Миотический эффект М-холиномиметиков при чередовании их с мидриатическими средствами используется также для разрыва спаек, препятствующих регуляции ширины зрачка. Резорбтивное действие веществ, возбуждающих М-холинорецепторы, показано при атонии мочевого пузыря и кишечника. Применяют сильно и избирательно действующие М-холиномиметики мехолин или бетанехол.

При интоксикации М-холиномиметиками наблюдаются: крайне узкие зрачки, саливация, понос, потоотделение, медленный пульс и падение кровяного давления. Все эти явления снимаются подкожным введением атропина.

      Вещества, блокирующие M-холинорецепторы, имеют более широкое лечебное применение, чем.М-холиномиметики. Вглазной клинике применяют избирательно действующие М-холинолитики для расширения зрачка (расслабление круговой мышцы радужки) и для временного паралича аккомодации (расслабление ресничной мышцы). Чаще всего для этого применяют раствор.атропина. В виде глазных капель. Расслабление круговой мышцы радужки и ресничной мышцы создает

покой внутриглазным мышцам, что       используется при воспалительных пропессах и травмах глаз. Эти эффекты используются и при исследовании преломляющей способности хрусталика для этого используют гоматропин, эуфталмин, амизил, метамизил, растворы которых назначаются в виде глазных капель.

Основным показанием к резорбтивному применению спазм гладкомышечных органов – желудка, кишечника желчных путей и т.д.. Для этого применяется как атропин, так и растения, его содержащие (красавка и др.), а также многочисленные синтетические M-холинолитики..

Важным основанием для применения М-холинолитиков является их центральное действие. К избирательным М-холинолитикам с преимущественным центральным действием относятся: амизил, метамизил, бензацин и другие эфиры аминоспиртов,

Эти препараты потенцируют действие снотворных, наркотических и анальгетических средств, а также предупреждают перевозбуждение гипоталамических центров.

Благодаря этому они используются для премедикации при наркозе. В комбинации с промедолом и аминазином амизил рекомендуется как сильный анальгетик. В психиатрии М-холинолитики применяются в качестве «малых транквилизаторов».

Центральные М-холинолиттики находят применение при паркинсонизме, например, тропацин и арпенал. Самый активный из известных М-холинолитиков центрального действия метамизил находит успешное применение при детских церебральных параличах с гиперкинетическим синдромом, вызванных родовой травмой. Он показан также при острой черепномозговой травме с явлениями отека мозга.

      Атропин и другие М-холинолитики уменьшают желудочную секрецию и моторику, что является главным основанием для их назначения при желудочно-кишечных заболеваниях.. В этом отношении более эффективными могут быть вещества, которые наряду с М-холинолитическими свойствами обладают ганглиоблокирующим действием. К ним относятся атропин-метилнитрат, скополамин-метилбромид, метацин и др. При язвенной болезни на западе широко используют бантин и пробантин. М-Н-холинолитическим действием обладают спазмолитин, арпенал, апрофен и др. Тифен рекомендуется при спазмах в кишечно-желудочном тракте, при холецистите и бронхиальной астме; апрофен и ганлерон – при стенокардии.

Н-холинорецепторы

Располагаются во всех ганглионарных синапсах, в синапсах мозгового слоя надпочечников, в нервно-мышечных синапсах поперечнополосатых мышц, в каротидных клубочках, в задней доле гипофиза.

Все эти рецепторы не обладают полной структурно-функциональной идентичностью. Существует, например, разница между н-холинорецепторами мышц и ганлиев. Так ганглиоблокатор гексоний лишь в больших дозах блокирует енрвно-мышечную передачу, а d-тубокурарин наоборот сильнее блокирует нервно-мышечную передачу и хуже ганглионарную. Это определяется видовой и тканевой особенностью белковых структур, выступающих химически активными группами рецептора.

Отличие стурктуры н-холинорецепторов от м-холинорецепторов.

М-холинорецепторы

Н-холинорецепторы

Имеется 3 активных центра реагирования с медиатором

Имеется 2 активных центра

Ацетилхолин реагирует с ними в разных конформациях

У М-холиномиметиков имеется метильный радикал в ?-положении

-

Анионные центры окружены

Малой областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса

Обширной областью, создающей связи Ван-дер-Ваальса

Дополнительный центр реагирования с медиатором способен связывавться с гидроксилом кислотной части молекулы холинолитика

Дополнительный анионный центр расположен вне области медиатора


Эффекты реализуемые через н-холинорецепторы.

Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.

При их возбуждении наблюдается: повышение кровяного дасления, усиление перистальтики, спазм гладкомышечных органов, увеличение секреции желез.

Прессорный эффект опосредуется выходом адреналина из надпочечников. Возбуждение дыхания – через возбуждение каротидных н-холинорецепторов.

При блокаде наблюдаются противоположные эффекты.

Экзогенный АХ оказывает влияние на н-холинорецепторы лишь в больших дозах и у атропинованных животных, а в малых дозах на м-холинорецеторы.

Блокада симпатических ганглиев чаще всего осуществляется за счет нарушения энергетического обмена и как следствие снижение синтеза АХ (либо снижения АТФ, либо креатинфосфата) и нарушение ионного равновесия.

Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников.

Возбуждение вызывает выход адреналина из надпочечников.

Эти рецепторы связаны с рецепторами ганглиев, но они менее зависимы от состояния энергетического обмена.

Н-холинорецепторы каротидных клубочков.

Сино-каротидные зоны сонной артерии. Изучены эти рецепторы слабо, но с этих рецепторов запускается система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников, в результате чего в крови повышается 17-оксикортикостероиды (глюкокортикостероидный гормон). В ответ происходит усиление секреции АКТГ, вазопрессина и повышается уровень кортикостероидов в крови.

Н-холдинорецепторы поперечнополосатых мышц.

АХ вызывает характерное медленное тоническое сокращение медленносокращающихся скелетных мышц, а также вызывает вздрагивание быстро сокращающихся мышц.

Эти рецепторы расположены по углам условного квадрата со стороной 1,4 нм, а диагональ 2 нм. Поэтому они отличаются от ганглионарных, т.к. взаимодействуют с бисаммонийными соединениями с 10-ю углеродными атомами между атомами азота. Такое положение является очень древним в филогенезе, начинается с беспозвоночных.

Н-холиномиметики

Лобелин- применяется как рефлекторный стимулятор дыхания через возбуждение каротидных хеморецепторов. Как средство для отвыкания от курения применяется в виде таблеток «лобесил»

Цититон – средство для возбуждения дыхания. Как средство для отвыкания от курения в виде таблеток «табекс».

Н-холинолитики

Бензогексоний (гексоний Б) применяется как сосудорасширяющее средство при гипертонии и при спазме периферических сосудов в острые периоды язвенной болезни.

Пентамин – аналогичен гексонию Б.

Камфоний –«-

Димеколин используется для усиления родовой деятельности.

Пахикарпин –«-

Арфонад используется для управляемой гипотонии.

Периферические миорелаксанты.

Тубокурарин-хлорид используется в анестезиологии для полного расслабления скелетной мускулатуры в сочетании с искусственным дыханием, стимулирует выброс гистамина.

Биплацин см. выше, но не вызывает выброса гистамина и следовательно не сопровождается гипотонией.

Диоксоний –«-

Дитилин –«-

Мелликтин используется как и кондельфин при паркинсонизме.

Лекция 3. Ингибиторы ЦНС

Наркотические средства.

Наркоз - оцепенение, оглушение. Обратимое угнетение функций ЦНС, которое сопровождается потерей сознания, утратой чувствительности, снижением рефлекторной возбудимости и снижением мышечного тонуса.

Как правило, наркоз применяется при хирургических операциях.

Средства для наркоза оказывают влияние на передачу нервного импульса в синапсах ЦНС.

Во время наркоза дыхание, сердцебиение и т. п. присутствуют, не нарушаются.

Чувствительность синапсов ЦНС к наркотическим веществам неодинакова. Пример: эфир в первую очередь действует на клетки коры и ретикулярную формацию. Более чувствительные к наркозу клетки угнетаются в первую очередь и лишь затем угнетаются менее чувствительные клетки.

Все наркотические вещества делятся на:

- средства для ингаляционного наркоза и неингаляционного наркоза; вещества газообразной и летучей формы, легкоиспаряющиеся, которые вводятся через дыхательные пути;

- средства для неингаляционного наркоза; вещества, которые вводятся внутривенно и реже внутримышечно.

ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. Эфир, фторотан, закись азота (газ), метоксифлуран - вещества вводятся путём вдыхания (ингаляции). Для их введения используются ингаляционные аппараты, в организм вводятся через специальные маски или интубационные трубы через трахею. Эти вещества относятся к летучим веществам, кроме закиси азота (газообразная форма).

А) Жидкие летучие вещества. Эфир обладает высокой наркотической активностью и достаточной наркотической широтой (болевая чувствительность полностью блокируется).

В действии наркотических веществ различают несколько стадий. В течении эфирного наркоза различают четыре стадии:

Аналгезия (отсутствие боли). После всасывания эфира в кровь, развивается угнетение ретикул. формации, а также клеток коры ГМ, наблюдается снижением болевой чувствительности и постепенное угнетение сознания. при этом безусловные рефлексы сохраняются (дыхание, пульс, давление практически не изменяются), а к концу стадии болевая чувствительность полностью утрачивается.

Стадия возбуждения. Развивается при дальнейшем углублении действия эфира на кору ГМ. Сознание полностью утрачивается, но вместе с этим наблюдаются проявления некоторых видов нервной деятельности: повышается двигательная активность и может наблюдаться речевая деятельность. При этом резко повышается мышечный тонус, усиливается кашлевый и рвотный рефлексы; дыхание, пульс, давление повышены. Всё это связано с выключением тормозного контроля со стороны коры по отношению к подкорневым или стволовым центрам.

Стадия наркоза. Углубляется угнетающее действие эфира на ГМ, распространяется на спинной мозг. Возбуждение проходит. Угнетаются безусловные рефлексы, снижается мышечный тонус. Внутри этой стадии существуют четыре уровня.

Стадия восстановления или пробуждения. Эта стадия наступает при прекращении введения препарата; функции ЦНС восстанавливаются. Всё происходит в обратном порядке. Пробуждение длится 20-40 минут, после чего наступает длительный посленаркозный сон.

В случае передозировки наркоза четвёртая стадия обозначается как агональная. В этом случае препарат действует на все структуры ЦНС, включая дыхательные и сосудодвигатательные центры.

В результате этого дыхание угнетается, пульс учащается, артериальное давление снижается.

Наблюдается цианоз - посинение кожных поверхностей и слизистых. Зрачок глаза максимально расширен. Наступает смерть при остановке дыхания.

Б) Наркотические газы.

Преимущества в быстроте наступления наркоза, но требуется применения аппаратуры (закись азота) - "веселящий, опьяняющий газ" самый распространенный.

Недостаток: слабая сила наркотического действия, поэтому он применяется в комбинации с внутривенным введение наркотических веществ.

Циклопропан.

Его недостаток: он может оказать токсичное воздействие на сердце. В результате возникнет аритмия вплоть до трепетания желудочков сердца (противопоказано больным с сердечно сосудистыми заболеваниями).

Закись азота - оптимальное наркотическое вещество.

2. НЕЛЕТУЧИЕ НАРКОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА.

Основной метод применения внутривенный. Быстро настаёт наркоз и можно четко создать концентрацию в крови.

Для ингаляционного наркоза применяются только те вещества, которые быстро разрушаются и быстро покидают мозговую ткань.

Наркотические вещества нелетучего типа широко используются как снотворное и принимаются внутрь перорально (таблетки в рот).

Все средства для неингаляционного наркоза делятся на:

- производные барбитуровой кислоты (барбитураты). Например, гексенал, тиопентал-натрий.

- небарбитуровые препараты: натрий оксибутират, пропанидид, кетамин и др.

Особенности действия барбитуратов:

- при изменении химического строения меняется фармакологическое действие, могут образоваться как стойкие долго действующие вещества (используются в качестве снотворного), так и вещества краткого действия (используются в качестве наркоза);

- липидорастворимость и усиление наркотического действия связано с увеличением количества углеродных атомов.

Представители:

барбитал (веронал) - стойкое соединение, вызывающее длительное угнетение ЦНС, используется как снотворное;

барбамил (амитал) + этаминал (нембутал) - вещества более сильные, но менее продолжительного действия, используются для наркоза;

гексенал - более кратковременный, сильный, быстро разрушающийся препарат;

тиопентал - сходен с 3-4;

люминал (фенобарбитал) - применяется в качестве снотворного и противосудорожного.

По длительности действия барбитураты делятся на:

- средства длительного действия: барбитал и фенобарбитал

- снотворные -средства, практически никогда не используются в качестве наркоза;

- средства средне продолжительного действия: барбамил и циклобарбитал, этамилан и гексабарбитал;

- средства кратковременного действия: гексенал, метагекситал, тиопентал. Эту группу используют только для внутривенного применения!

Вторая группа используется как наркотическое и снотворное действие, но при этом доза ниже наркотического действия, и в этом случае они являются базисным (основным) наркозом для ингаляционного наркоза.

Внутривенные введения барбитуратов.

Используются натриевые соли. В условиях рН крови эти соединения хорошо растворимы в липидах и быстро проникают из крови в мозг. Эти средства приводят к третьей стадии наркоза.

Для получения наркоза вводимый раствор должен быть определённой концентрации и вводится с опредределенной скоростью. При высокой скорости введения может возникнуть остановка дыхания. При таких осложнениях нужно вводить возбуждающие вещества + искусственное дыхание.

Положительные качества внутривенных наркозов:

1. быстрое начало без неприятных ощущений;

2. отсутствие саливации (слюноотделения);

3. быстрое пробуждение;

4. отсутствие осложнений в послеоперационный период.

Небарбитураты внутривенного введения.

Пропанидид - это маслянистая жидкость не растворяющаяся в воде, поэтому его растворяют в поверхностно-активном веществе. Оно быстрого и кратковременного действия. Через 30 секунд возникает наркоз, длится 3-4 минуты. Это связано с активным гидролизом его структуры. Нет сложных последствий.

"-" влияния:

падение кровяного давления;

тахикардия, учащение дыхания.

Кетамин - наркоз наступает через 1-2 минуты, длится 15 минут. Применяется внутривенно. Внутримышечно через 3-4 минуты, длится 30 минут.

Особенности:

1. быстрое наступление;

2. глубокая анальгезия;

3. сохраняется мышечный тонус и рефлексы.

В послеоперационный период у некоторых взрослых, но не у детей наблюдается бредовые состояния и галлюцинации. В период наркоза: за счет повышения симпатического тонуса происходит учащение сердцебиения.

Натрий оксибутират - оно по своей структуре сходно с тормозным медиаторов ?-аминомасленой кислотой, мало токсично, имеет большую широту наркотического действия.

Недостаток - оно мало управляемое, так как медленно наступает наркоз и долго длится (2-4 часа).

Стероидные наркотические вещества.

Они близки по строению и свойствам к стероидным гормонам.

Положительные черты стероидных наркотических средств

1. мягкое начало наркоза без возбуждения;

2. хорошая мышечная релаксация;

3. быстрое пробуждение без неприятных ощущений;

4. малая токсичность

5. «мягкость» действия

Представители:

Предион (виадрил).

Через 3-5 минут наступает наркоз и длится 30-40 минут.

Осложнения: раздражение стенок вен => возникновение тромбофлебитов => применяется в растворе в растворе глюкозы и новокаина.

Альфаксалон и альфадолон - малая токсичность и мягкое действие.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА.

Сон по Павлову - разлитое торможение коры и подкорки. Отсутствие сна приводит к развитию невротических состояний и нарушению психики. Ортодоксальная фаза 90 мин, характеризуется глубоким сном; парадоксальная - 15-20 мин (неглубокая смена 5 раз за ночь).

Барбитураты и ноксирон оказывают действие, укорачивая парадоксальную и увеличивая ортодоксальную фазу сна.

Хлоралгидрат не оказывает подобного действия на парадоксальную стадию сна.

Характерные особенности снотворных средств:

1. слабо угнетают нервную систему, понижают её возбудимость, в результате чего способствуют засыпанию;

2. подавление реакции на внешние раздражители с одновременным сохранением движений, рефлексов, ощущений, боли;

Сон - не наркоз. Сон после приёма снотворного более продолжительный и требует длительного пробуждения.

Отрицательное действие снотворных средств: как правило, все снотворные средства не выводятся из организма после ночи. Как следствие, снижение умственной работоспособности, возникновение сонливости, весь день чувство "разбитости".

При вторичных приёмах происходит накопление снотворного вещества, а длительное применение приводит к привыканию.

Механизм действия снотворного главным образом опосредуется через угнетение восходящей части ретикулярной формации.

Снотворные группы барбитуратов действуют на подкорку, на гипоталамические центры, способны препятствовать развитию дистрофических поражений.

Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют исходя из принципа их действия и химического строения.

I. Агонисты бензодиазепиновых рецепторы

1) Производные бензодиазепина (нитразепам, лоразепам, нозепам, темазепам, диазепам, феназепам, флуразепам)

2) препараты разного химического строения (золпидем, зопиклон)

II. Снотворные средства с наркотическим типом действия

1) Гетероциклические соединения (производные барбитуровой кислоты, точнее барбитураты длительного и средней продолжительности действия)

2)Алифатические соединения (хлоралгидрат)

Многие анксиолитики, относящиеся к производным бензодиазепина, обладают выраженной снотворной активностью. Наступающее при их действии успокоение способствует развитию сна.

К широко используемым снотворным относят соединения барбитурового ряда (длительного действия): барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал). К барбитуратам-снотворным средней продолжительности действия относятся: барбамил, этаминал, циклобарбитал и секабарбитал.

К снотворным алифатического ряда относится хлоралгидрат, которой способствует развитию сна продолжительностью до 8 часов.

АЛИФАТИЧЕСКИЕ АЛКОГОЛИ

СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ

Этиловый спирт - по своей химической структуре и фармакологическим свойствам относится к наркотическим веществам.

Особенности действия:

- при применении возникают разнообразные рефлексы в результате раздражений слизистых оболочек, изменяется ритм работы сердца, возникает слюноотделение, возбуждение дыхания. Высокая концентрация (40% и выше) приводит к рефлекторному отделению слизи, а в малых концентрациях (от 4-7%) повышается выделение желудочного сока;

- алкоголь быстро всасывается слизистой желудка и кишечника;

воздействие алкоголя на кору проявляется в виде алкогольного возбуждения, является результатом ослабления торможения;

- работоспособность падает, это связано с угнетающим действием на восходящую часть ретикулярной формации;

- воздействие протекает при полном сохранении сознания, но при глубоком опьянении происходит распространение тормозного действия на возбудительные процессы в коре; в результате возникает сонливость или утрата сознания;

- спинной и продолговатый мозг менее чувствительны к алкоголю, чем кора и подкорка; спинномозговые рефлексы нарушаются также при глубоком опьянении, а угнетающее действие на сосудодвигательный центр относится только к той части, которая ответственна за кожные сосуды. В результате приёма алкоголя наблюдаются покраснения кожных покровов + субъективное ощущение тепла, которое не соответсвует реальной температуре тела, при глубоком опьянении теплоотдача превышает теплопродукцию => гибель при замерзании;

- алкоголь обладает малой наркотической широтой и дозы, вызывающие угнетение спинного мозга, способны приводить к нарушению работы дыхательного центра, поэтому алкоголь не применяют как наркоз.

Алкоголь в организме окисляется до СО2 и воды, но всего 10% принятого алкоголя выделяется, остальное сгорает в тканях, в результате чего выделяется энергия. В результате хорошего всасывающего свойства, которое не требует работы ферментов, алкоголь используется как питательное средство у слабых, истощённых и лихорадящих больных.

Резорбтивное действие спирта этилового направлено в основном на ЦНС. Он оказывает на нее угнетающее влияние, усиливающееся с увеличением концентрации спирта этилового в крови и тканях мозга. Проявляется это в виде 3 основных стадий: 1) стадии возбуждения; 2) стадии наркоза; 3) агональной стадии.

Стадия возбуждения является результатом угнетения тормозных механизмов мозга. Она обычно хорошо выражена и продолжительна. Возникает эйфория, повышается настроение, человек становится чрезмерно общительным, говорливым. Психомоторные реакции при этом нарушены, резко страдают поведение человека, самоконтроль, адекватная оценка окружающей обстановки; работоспособность понижена.

При повышении в крови концентрации наступают анальгезия, сонливость, затем нарушается сознание. Угнетаются спинальные рефлексы. Наступает стадия наркоза, которая, однако, непродолжительна и вскоре переходит в агональную стадию. Небольшая наркотическая широта, а также выраженнaя стадия возбуждения не позволяют использовать спирт этиловый в качестве средства для наркоза.

Одно из проявлений центрального действия спирта этилового - его влияние на теплорегуляцию, заключающееся в повышении теплоотдачи. На холоде спирт этиловый способствует переохлаждению, субъективное ощущение тепла после приема спирта не сопровождается общим повышением температуры тела.

Мочегонное действие спирта вызвано снижением продукции антидиуретического гормона задней доли гипофиза.

Оказывает влияние на пищеварительную систему: усиливает секреторную активность слюнных и желудочных желез, активность пепсина при низких его концентрациях (до 10%) не изменяется, а при увеличении его концентрации снижается, с концентрации 20% спирт этиловый угнетает секрецию хлористоводородной кислоты и пищеварительную активность желудочного сока, особенно при приеме спиртных напитков крепостью от 40% и выше. В ответ на высокие концентрации спирта железы желудка продуцируют значительное количество слизи. Спирт этиловый в достаточно высоких концентрациях вызывает спазм привратника и снижает моторику желудка.

В медицинской практике его применяют как противошоковое средство (учитывая его обезболивающее действие), редко - в качестве снотворного или седативного вещества. В некоторых случаях показано назначение спирта этилового (в низких концентрациях) истощенным больным.

При длительном применении спирта этилового развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Опьянение наступает ориентировочно при концентрации 1-2 г/л (100-200 мг%). При 3-4 г/л (300400 мг%) развивается выраженная интоксикация. Смертельные концентрации составляют от 5 до 8 г/л (500-800 мг%).

При лечении алкогольной комы следует наладить адекватное дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают ингаляции кислорода, осуществляют искусственную вентиляцию легких, введение аналептиков (коразол, кордиамин, кофеин и др.), проводят симптоматическую терапию. Следует также промыть желудок, необходима коррекция кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При тяжелом состоянии пациента осуществляют гемодиализ.

В норме концентрация алкоголя в крови - 1 миллимоль на литр (0,0004%).

В случае лёгкого опьянения концентрация поднимается до 0,2 - 0,02%. Зависит от чувствительности НС к алкоголю.

Если концентрация достигает 0,4%, то возникает коматозное состояние; 0,7% - остановка дыхания. Смерть наступает в результате остановки дыхания.

В отличие от мозговой ткани, другие ткани и органы менее чувствительны к алкоголю. При остром опьянении функция почек нарушается мало, но в крови повышается уровень оксикортикостероидов, и как следствие диуретический эффект.

Лечение производится промыванием желудка + возбуждающие средства на НС.

Наряду с желудочными расстройствами ("белая горячка") могут наблюдаться нарушения в различных органах, но, как правило, это происходит при хроническом алкоголизме.

При прекращении употребления алкоголя (хроническое) наступает явление абстиненции, которое выражается в обострении невротических симптомов:

1 стадия - дрожание, переходящее в судорожный приступ;

2 стадия - галлюцинации, белая горячка с образами малых и крупных размеров;

3 стадия - наступает через 2-3 недели, в это время человек может умереть в результате коллапса (снижение давления).

СРЕДСТВА ИЗБАВЛЕНИЯ ОТ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ.

Хроническое отравление характеризуется особенно сильным изменением высшей нервной деятельности, интеллекта. Снижаются умственная работоспособность, внимание, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка, корсаковский психоз). Поражается и периферическая иннервация (могут возникать полиневриты).

Алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек.

При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деградaция личности.

Основная задача лечения алкоголизма заключается в выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепенной.

Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психотерапией. Любые приёмы отучения связаны с выработкой отрицательно-условных рефлексов, когда сочетание приёма алкоголя происходит с рвотным средством (аноморфин).

Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является тетурам (антабус, дисульфирам).

Назначают тетурам в сочетании с приемом небольших количеств спирта этилового. Механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисление спирта на уровне ацетальдегида. Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая сопровождается тягостными ощущениями. Возникают чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота.

Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на спирт этиловый. Тетурам не рекомендуется в возрасте старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена веществ.

Имеется препарат тетурама пролонгированного действия э с п е р а л ь (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкожную клетчатку.

      Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвот      ное средство центрального действия апоморфин (также сочетают с приемом спирта этилового).

      Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют антагонист опио      идных анальгетиков н а л т р е к с о н, а также различные психотропные средства.

      К сожалению, достаточно эффективных лекарственных средств, подавляющих влечение к спирту этиловому, нет.

ДРУГИЕ АЛКОГОЛИ.

ИЗОАМИЛОВЫЙ СПИРТ.

Это так называемые сивушные масла. Обладают большой токсичностью и наркотической силой. Сивушные масла окисляются в организме медленнее, чем спирт => вызывают тяжёлое похмелье.

МЕТИЛОВЫЙ СПИРТ (ДРЕВЕСНЫЙ).

В организме образуется формальдегид и муравьиная кислота. С этим связана и длительность действия препарата. В результате употребления угнетение НС длится несколько дней, возможен паралич продолговатого мозга, характерными являются невриты зрительного нерва => слепота. 50 мл вызывают смерть.

ЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ.

Входит в состав технических жидкостей. Ядовитость связана с превращением его в щавелевую кислоту. Кроме ЦНС поражаются почки.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА.

Основное показание - эпилепсия. Различаются эти средства по характеру эпилепсии. Одни применяются в случае с большими припадками, другие с малыми, третьи при психомоторной форме эпилепсии.

Самое первое средство для лечения эпилепсии - бром.

Затем фенобарбитал, оказывающий угнетающее действие на ЦНС, в противосудорожных дозах понижает умственную работоспособность.

Дифенил - синтетическое вещество, обладающее большим противосудорожным и меньшим снотворным действием. Его механизм основан на блокировании распространения возбуждения в ГМ, а не подавления первичного очага. Кроме этого, препарат способен тормозить импульсы по пирамидальным (двигательным) путям.

При больших эпилептических припадках используются этопгоин и фенитоин.

При малых припадках используются триметин и этосуксинид.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА.

Болезнь проявляется дисфункцией двигательных реакций, сопровождается ригидностью (повышенная двигательная активность, импульсация) и дрожанием (одновременный гипертонус мышц антагонистов: сгибание-разгибание).

Причина в нарушении передачи тормозных импульсов в системе: чёрная субстанция, полосатое тело, хвостатое ядро.

Болезнь связана с отсутствием или нарушением синтеза медиатора дофамина (мало ацетилхолина).

Причиной является дегенерация дофоминовых нейронов. Для лечения применяется дофаминоэргические и дофаминолитические препараты.

В качестве медикаментозного средства вводится ДОФА.

Лекция 4. Анальгетики

БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органические, так и психогенные нарушения. Устранение или облегчение боли анальгетиками улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы». Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.), Простагландины (например, Е) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, ?-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевыx стимулов. Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли.

Таким образом, в организме существует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия

      А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

      1. Агонисты

      2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

      Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

      1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные параами

      нофенола)

      2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим

      компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др).

ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Их можно представить в виде следующих групп.

Агонисты: Морфин Промедол Фентанил Суфентанил

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты: Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Наиболее широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид морфин. Выделяют его из опия, который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака - Papaver soтпiferuт. В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть неменее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов. Одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Предполагают, что он складывается из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесс а межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами. Стимуляция морфинoм опиоидных рецепторов проявляется активaциeй эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейpoны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории, которая заключается в повышенном настроении, ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности.

Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость. Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает кашлевой рефлекс и обладает выраженной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Значительная его часть инактивируется в печени. Для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч.

Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия.

В медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Значительный интерес представляют производные пиперидина. По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза. Продолжительность действия З-4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания. Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

НАРКОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА: ОПИОИДЫ.

1. Фармакология опиоидов.

2. Классификация.

3. Острые отравления опиоидами (передозировка). Клиника.

4. Лечение острых отравлений (передозировок).

5. "Синдром отмены" или абстинентный синдром. Лечение.

Фармакология.

Фармакологические действие морфина и других опиоидов связано со сходным строением, т.е. подобным природным опиатным пептидам: эндорфины, энкефалины, диморфины и некоторые другие пептиды. Все опиоидные рецепторы и их подтипы классифицируются как мю, каппа и дельта. Мю рецепторы на супраспинальном уровне и каппа-рецепторы на спинальном уровне отвечают за аналгезию.

Стандартный агонист - Морфин, обладает выраженной активностью в отношении Мю-рецепторов и умеренной активностью в отношений каппа- и дельта- рецепторов. Моделью агониста/антагониста является Налорфин. Он проявляет агонистическое действие (агонист) каппа- рецепторов и антогонист мю- рецепторов Налоксон -антагонист всех рецепторов.

Интересный механизм, основанный на теории опиоидных рецепторов может объяснить феномен толерантности и,,синдрома отмены,, (абстиненции).Частое употребление агонистов опиоидов может нарушить число или конфигурацию рецепторов, или-же снизить регуляцию секреции эндогенных опиоидных пептидов. Как только продукция опиоидных пептидов и секреция снижаются, то требуется больше экзогенных опиоидов, т.е. возникают толерантность к высоким дозам без каких-либо побочных эффектов, таких как седация или угнетение дыхания. Внезапная отмена употребления опиоидов не дает времени для восстановления адекватно функционирующей эндогенной продукции опиоидов. В результате увеличиваются проницаемость для натрия с последующим повышением возбудимости и симптоматологией "синдром отмена" (абстинентции).Частое и регулярное употребление опиоидов ведет к наркомании. Считается, что возникает физическая зависимость от опиоидов когда:

1. Для достижения одного и того- же эффекта требуется все более высокие дозы.

Существует поведенческая потребность в покупке и употреблению наркотиков.

Существует зависимость, вызванная "синдромом отмены" или прекращения употребления наркотиков.

Уровень или степень (скорость) метаболизма опиоидов не увеличивается с течением времени, как в случае с этанолом и барбитуратами. Биологический период полураспада героина исключительно короткий:

Диацетилморфин (героин) превращается в биологически активный 6-моноацетилморфин (6-ММ) в печени, головном мозге, почках и сердце; затем 6-ММ медленно переходит в морфин в этих органах.

Морфин конъюгирует с глюкуроновой кислотой или выделяется в неизмененном виде.

Морфин - 6 - бета-глюкуронид,-активный метаболит морфина с активностью, превышающей 100 раз активность морфина и имеющий несколько больший период полураспада.

КЛАССИФИКАЦИЯ

АГОНИСТЫ:

1. Природные дериваты опия.-Морфин-Кодеин

2. Полусинтетические.-Героин-Гидроморфон-Оксиморфон-Оксикодон

3. Синтетические.-Меперидин-Метадон-Фентанил-Пропоксифен-Дифеноксилат

АГОНИСТЫ/АНТАГОНИСТЫ

-Бупренорфин-Налорфин-Пентазоцин-Налбуфин

АНТАГОНИСТЫ

-Налоксон-Налтрексон

ОСЛОЖНЕНИЯ ОПИОИДНОЙ НАРКОМАНИИ

1.ССН: бактериальные эндокардиты, тромбофлебиты, псевдоаневризмы, васкулиты

2.ЦНС: эпидуральные абсцессы, постаноксическая (после угнетения дыхания и кислородной недостаточности) энцефалопатия, параплегия, паркинсонизм.

3. Легочные: бронхоспазм, отек легких, аспирационные пневмониты, септическая легочная эмболия, грануломатоз, "легочное сердце", абсцессы, эмпиема.

Системные инфекции: столбняк, гепатит, малярия, туберкулез, СПИД.

Скелетная мускулатура: "крэш"- синдром, синдром длительного сдавлевания,

рабдомиолиз, остеомиелиты, септические артриты.

6. Дерматологические, эндокринные, гастро-интестинальные, генито-уринарные и другие осложнения.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ОТРАВЛЕНИЯ ОПИОИДАМИ

1.Основная стабилизация:

Декстроза 50%-100 ml

Тиамин (В1) 100 мл (1% - 10мл)

Антидот "Налоксон" 2 мг в/в начальная дозировка.

Однократное введение Налоксона имеет продолжительность действия от 20 до 60 минут. Так как длительность действия большинства опиоидов превышает длительность действия налоксона, то пациенты должны получать повторные дозы «Налоксона», или должна вводиться постоянная поддерживающая дозировка его для профилактики повторного эпизода угнетения дыхания.

Пациенты, у которых был эпизод дыхательной недостаточности должны быть доставлены в госпиталь и наблюдаться в течении 12-24 часов.

Опиоидная абстиненция (Синдром отмены)

симптомы:

1. Неврологически: возбужденность, гиперактивность, беспокойство, страстное желание достать наркотики, судороги у новорожденных (если мать употребляла опиаты).

2. Сердечно-сосудистая: гипертензия, тахикардия.

3. Дыхательная: тахипноэ

4. ЖКТ: тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея.

5. Другие: мидриаз, зевота, слезотечение, ринорея, тремор, потливость, пилоэрекция (сокращение мышц, поднимающих волосы), мышечные боли и спазм.

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ОТМЕНЫ ОПИОИДОВ

1. Метадон.

Эффективность метадона связана с его возможностью блокировать эйфорический эффект других опиоидов и возможность предупреждать развитие,,синдрома отмены,,. Метадон может даваться перорально (таблетированная форма) один раз в в день, т.к. он имеет период полураспада в 24-36 часов.

Лечение длится в течении нескольких лет (2-3 г.) Доза получаемого метадона постепенно уменьшается на 10-20% ежедневно. Если признаки абстиненции появляются вновь, то дозировка снижается более медленно.

2. Клофелин (Клонидин).

Клофелин эффективен при синдроме отмены опиоидов, т.к. он стимулирует альфа-адренергические рецепторы головного мозга.

3. Налтрексон.

Это препарат длительного действия. Налтрексон может назначаться один раз в день или три раза в неделю и эффективно купирует любой эйфорический эффект опиоидов.

МАРИХУАНА

Cannabis sativa (каннабис сатива) или марихуана - одно из самых старых культивируемых растений. Используется клетчатка стеблей растения и цветущая верхушка.

Существует несколько производных марихуаны:

-,,трава,, или собственно марихуана.

Форма для курения в виде сигарет.,,Гашиш,,- высушенная смола марихуаны с содержанием THC 10%. Курится в трубках или добавляется в пищу или просто проглатывается наркоманами.

Масло гашиша с содержанием THC до 50%.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Основная «мишень» -головной мозг, где он взаимодействует со специфическими рецепторами, максимальное количество которых расположено в коре головного мозга (фронтальных отделах), лимбической системе, гиппокампе и мозжечке. Была установлена прямая корелляция между нарушениями поведения и распределением THC в головном мозге.

Основной эффект THC на мозг- «приятный», т.е субъективно повышающий настроение, что может быть результатом стимуляции лимбической системы.

Эйфория связана с субъективным ощущением изменения познания, появлением изменчивых (блуждающих) ощущений, перцептуальных изменений слуха, зрения, тактильных ощущений и деперсонализации. Подобное состояние длится 3-4 часа после одной сигареты. Отрицательное влияние марихуаны на память включает дезинтеграцию (распад),,короткой,, памяти (т.е. память на недавно полученные знания и события). Эффект низких концентраций THC включает эйфорию, пассивность, периоценку субъективных знаний и навыков и дезориентацию в происходящем.

Весь спектр симптомов, связанных с марихуаной включает:

- Психические:

- ощущение,,отделения,, от тела, отсутствие каких-либо мыслей, эйфорию,,,расслабление,,, ощущение полного благополучия, мечтательность, весёлость, смешливость, быстрое изменение настроения.

- процесс мышления: мысли, не относящиеся к делу, нарушения ассоциативного мышления, снижение концентрации внимания, дезориентация.

- новизна сенсорных ощущений, живость возникающих образов (слуховых и визуальных).

- нарушение восприятия времени и пространства, изменение восприятия очертаний собственного тела, повреждение сексуальных ощущений.

- трудноадаптируемые к окружающей обстановке эффекты поведения: нарушение критических суждений, затруднения в выполнении социальных и профессиональных функций, недостаточное чувство ответственности.

- Изменение речи: бессвязная, быстрая, лишенная смысла.

- Плохая,,короткая,, память (на недавно полученные сведения, знания, события,).

- Страх смерти.

Физические:

- Ощущения развития тяжелого сердечного приступа и стеснения в груди.

- Тяжесть и ощущение сдавления в голове.

- Повышенный аппетит и жажда, тошнота, головокружение, парестезии, сомноленция, беспокойство, атаксия, термор, сухость во рту, тахикардия, инъецированная конъюнктива глаз.

Другие эффекты:

-THC и другие селективные каннабиноиды ингибируют макромолекулярный синтез ДНК и РНК, а так-же- протеинов, чтоведет к угнетению клеточного иммунитета, функции макрофагов и задержке развития плода.

- Экстракт каннабиса и конденсат от курения имеет мутагенную и карциногенную потенциальную опасность.

THC взаимодействует как с медикаментами, так и с другими наркотическими веществами.

Так, THC усиливает эффект веществ, угнетающих ЦНС: алкоголя, седативных препаратов, гипнотиков, опиоидов.

,,Синдром отмены,, (или абстиненции) протекает так-же, как при отмене седативных препаратов или опиоидов, включая беспокойство, нарушения сна, тошноту, дисфорию.

В процессе курения многие химические компоненты разрушаются под воздействием температуры и вырабатываются новые химические продукты, в зависимости от температуры горения сигареты, pH растительного сырья, его влажности, размера частиц и химического состава растения.

Все эти химические компоненты и варианты определяют конечный эффект выкуриваемой сигареты с марихуаной на организм.

THC быстро всасываются и распределяются, в основном- в жировой ткани (нейтральный жир, печень, лёгкие, селезёнка). В целом объём распределения составляет от 500 до 2000 L.

Менее, чем 1% достигает головного мозга. Для того, чтобы нарушить нормальное функционирование клеток ЦНС и органную функцию требуется очень небольшое количество THC, измеряемое в наномолях и микромолях.

Каннабиноиды пересекают плацентарный барьер и содержатся в материнском молоке.

Период полувыведения THC приблизительно равен одной неделе. Для полного выведения требуется приблизительно один месяц, причем 80% выводится через желчь - 20% через мочу. ЛЕЧЕНИЕ.

Для интоксикации марихуаной нет специфического медикаментозного лечения.

THC-индуцированные психозы обычно краткоцременны и проходят спонтанно с течением времени.

Пациенты с интоксикацией THC редко агрессивны. В случае необходимости вводят седативные-гипнотики, такие как,,Диазепам,, (Седуксен) 5-20 мг в/в.

Лиц, хронически употребляющих каннабис лечить трудно, т.к. их категорическое отрицание употребления каннабиса прогрессирует, а негативные эффекты очень трудно уловимы.

АМФЕТАМИНЫ

Фармакология.

Амфетамины принадлежат к семейству фенилэтиламинов.

1) Амфетамины увеличивают выделение и блокируют обратный захват катехоламинов, а кроме того- обладают некоторыми другими действиями на катехоламиновые рецепторы. В результате стимулируются и альфа-и бетта-адренергические рецепторы.

2) В больших дозах амфетамины могут вызывать выделение 5-гидрокситриптамина (серотонина) и нарушить функцию серотониновых рецепторов.

3) Амфетамины могут так-же ингибировать активность моноаминооксидазы.

Эффекты серотонина и допамина на мезолимбическую систему нарушают перцепцию (восприятие окружающего мира) и вызывают различные психозы.

Период полураспада амфетаминов варьирует от 8 до 30 часов.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АМФЕТАМИНОВ.

Клинические эффекты амфетаминов связаны со стимуляцией центральных и периферических адренергических рецепторов. Эти клинические проявления аналогичны Кокаину и могут практически не отличатся от них, за исключением времени длительности действия (Амфетамины- до 24 часов).

Острые отравления Амфетаминами.

ССС:

-Гипертензия-Тахикардия-Нарушения сердечниго ритма (дизритмия)- Вазоспазм (коронарный и периферический)- Ишемия миокарда- Кардиомиопатия

ЦНС:

- Возбуждение - Судороги- Гипертермия- Головная боль- Эйфория- Анорексия- Внутречерпные кровоизлияния или инфаркты- Хореоатетозные движения- Гиперрефлексия- Параноидальный психоз

Другие симптомы, связанные со стимуляцией ЦНС:

- Потливость- Тахипноэ- Мидриаз- Тремор- Тошнота

Другие органы и системы:

- Напряжение скелетной мускулатуры- Рабдомиолиз- Отёк лёгких

Психомоторное возбуждение, гипертермия, напряжение скелетной мускулатуры, судороги могут привести к рабдомиолизу, острому тубулярному некрозу и коагулопатии.

Смерть от Амфетаминов может наступить в результате нарушения сердечного ритма, гипертермии, внутричерепного кровоизлияния.

ХРОНИЧЕСКАЯ АМФЕТАМИНОВАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ

- Некротические васкулиты- Кардиомиопатия- ИБС- Панкреатиты, почечная недостаточность- Инфекции: СПИД, гепатиты, эндокардиты, столбняк, остеомиелиты, абсцессы

Лабораторные данные:

- Лейкоцитоз- Гипергликемия- Повышение аминотрансфераз- Миоглобинурия

КОКАИН

Кокаин- естественный алкалоид, содержащийся в листьях растения Erytroxylon coca. Это кустарник, обильно произростающий в Колумбии, Перу, Боливии, Мексике. Западной Индии и Индонезии.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Фармакологические эффекты Кокаина включают:

- Увеличение синтеза, высвобождения и обратного захвата норадреналина

,,Кокаиновая лихорадка,, может быть вызвана следующими причинами:

1) Увеличением психомоторний активности и кокаин-индуцированной теплопродукцией (увеличением продукции тепла).

2) Уменьшением теплоотдачи в результате кокаин-индуцированного спазма сосудов.

3) Прямого пирогенного эффекта на центры терморегуляции в гипоталамической области.

Начало действия кокаина зависит от дозы и пути поступления в организм:

- при ингаляции через 1-3 минуты.

- в/в и при курении: через несколько секунд и пик действия в течении 3-5 мин.

- при топической аппликации на слизистую носа: через несколько минут и пик действия- через 20-30 мин.

- при поступлении через ЖКТ: через 60-90 мин.

Кокаин быстро метаболизируется в печени и в основном выделяется с мочой (приблизительно 80%) в течении 24 часов.

Летальная доза Кокаина при поступлении через ЖКТ составляет 500 мг.

,,Классическая,, летальная доза равна 1 грамму, но смертельные исходы описаны и при употреблении 20 мг интраназально.

При хроническом употреблении Кокаина развивается толерантность и кокаин-наркоманы употребляют до 10 грамм в сутки без каких-либо серьёзных острых токсических реакций.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ КОКАИНА

ССС:

-Тахикардия или брадикардия, гипертензия, нарушения сердечного ритма, спазм коронарных сосудов, ИБС, инфаркт миокарда, разрыв аорты.

ЦНС:

- Возбуждение, судороги, галлюцинации, тремор, психоз, паранойя, беспокойство, затемнение сознания, головная боль,, внутричерепное кровоизлияние, инфаркты головного мозга, двигательные нарушения, гипертермия.

Костно-мышечная система:

- Инфаркты в мышцы, рабдомиолиз, миоглобинурия

Венозная система:

- Васкулиты, тромбофлебиты

Дыхательная система:

-Быстрые и нерегулярные дыхательные движения, хронические заболевания лёгких, отёк лёгких.

Метаболические:

-Лактоацидоз, потеря веса.

Другие:

- Мидриаз, вертикальный и горизонтальный нистагм, кератопатия, слепота.

- Анорексия, тошнота. диарея, боли в животе, тромбозы мезентериальных сосудов, перфорация кишечной стенки.

- Васкулиты сосудов почек, инфаркты почек, тубулярный некроз.

- Изъязвление кожи и слизистых на месте топического применения Кокаина.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С КОКАИНОВОЙ И АМФЕТАМИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

- Обеспечение нормального функционирования жизненно-важных органов и систем.

1). Оксигенация.

2). Лечение гипертензии: антагонисты альфа-адренергических рецепторов (Фентоламин) или сосудорасширяющие средства (Нифедипин или Нитропруссид)

3). 100 мл 50% Глюкозы в/в, 100 мг Тиамина в/в

4). Гипертермия: физические методы охлаждения.

5). Возбуждение, делирий, судороги: седация бензодиазепинами или введение миорелаксантов и ИВЛ

6). Нейролептики (Галоперидол) рекомендуются для амфетамин-индуцированного делирия без нарушения жизненноважных функций.

Пациентыс ОПН, ацидозом и гиперкалиемией требуют проведения гемодиализа.

НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективныx болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию.

НЕОПИОИДНЫЕ (НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАПЬRЕТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ. (ПРОИЗВОДНЫЕ ПАРААМИНОФЕНОПА)

Производное парааминофенола - парацетамол - как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган), являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу, что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия. По эффективности парацетамол примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 30-60 мин. t1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола - небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2-3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичногометаболита - N-ацетил-п-бензохинонимина. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24-48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р-450, в связи с чем преобладает сульфатный путь биотрансформации парацетамола. При этом токсичные метаболиты не образуются.

ПРЕПАРАТЫ РАЗЛИЧНЫX ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП С АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ КОМПОНЕНТОМ ДЕЙСТВИЯ

Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной анальгетической активностью. Одним из таких препаратов является (Х2-адреномиметик клофелин, применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при участии α2 -адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

Анальгетическая активность выражена также у трициклических антидепрессантов амитриптилина и имизина. Очевидно, механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Эффективны главным образом при хронических болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например, фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической невралгией, и при фантомных болях.

Болеутоляющее действие характерно для азота закиси, применяемой для ингаляционного наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрацияx и может быть использован для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NМDА-рецепторов.

Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые H1рецепторы, также присущи анальгетические свойства (например, димедролу). Не исключено, что гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.

Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, - карбамазепин, натрия вальпроат, дифенин, ламотриджин, габапептин и др.. Применяютих при хронических болях.

Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК-рецепторов (баклофен 1, THIp2).

Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина.

АНАЛЬГЕТИКИ СО СМЕШАННЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ (ОПИОИДНЫЙ + НЕОПИОИДНЫЙ)

К этой группе веществ относится трамадол (трамал). Он взаимодействует с опиоидными рецепторами, а также влияет на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. Аффинитет к опиоидным рецепторам значительно меньше, чем у морфина. Неопиоидный компонент анальгезии, очевидно, связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина. Одним из проявлений этого эффекта служит усиление спинальных тормозных серотонинергических и адренергических влияний на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол в 5-10 раз менее активен, чем морфин, однако по анальгетической эффективности при применении в средних терапевтических дозах сопоставим с агонистами опиоидных рецепторов. Мало влияет на дыхание и функции пищеварительного тракта. Наркогенный потенциал у него значительно меньше, чем у агонистов опиоидных рецепторов.

При внутривенном введении анальгезия развивается через 5-10 мин, а при энтеральном - через30-40 мин. Продолжительность действия 3-5 ч. Метаболизируется в печени. Метаболит О-дезметилтрамадол в 2-4 раза активнее трамадола. Выводятся трамадол и его метаболиты почками.

Препарат применяется при средних и сильных хронических и острых болях. Вводят внутрь, ректально и внутривенно 4 раза в сутки.

Из побочных эффектов возможны головная боль, головокружение, заторможенность, снижение скорости двигательных реакций, усиление потоотделения, гипотенз:ия, тахикардия, сухость во рту, запор, боли в области живота, кожные высыпания; при введении в больших дозах иногда возникают судороги.

Слабым антидотом трамадола является налоксон.

Лекция 5. ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Препараты этой группы применяют при нарушениях психической деятельности. Наиболее интересны сведения о влиянии этих веществ на межнейронную передачу, обмен биогенных аминов, на холинергические системы головного мозга, взаимодействие с пептидами, аминокислотамии, оказывающими стимулирующее и тормозное влияние на нейроны, и др.

Таблица Психотропные средства

Группа

Средства, применяемые

преимущественно

при психозах
Средства, применяемые преимущественно при психических нарушениях непсихотического характера (или так называемых пограничных состояниях)

Вещества с психоседативным

Действием
Антипсихотические

Средства

Анксиолитики

Седативные средства

Антидепрессанты


Вещества с психостимулирующим действием


Психостимуляторы



Вещества, не оказывающие

на здоровых людей ни психоседативного, ни психостимулирующего действия
Средства для лечения

маний (соли лития)


К психотропным веществам относятся и так называемые галлюциногены, или психотомиметики (ЛСД-25, мескалин и др.). Эти вещества вызывают кратковременные остро развивающиеся психозы. Лечебного значения галлюциногены не имеют, однако в социальном аспекте они требуют внимания, так как относятся к средствам, приводящим к развитию психической зависимости.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (НЕЙРОЛЕПТИКИ)

Оказывают антипсихотическое и в той или иной степени выраженное седативное (успокаивающее) действие. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действиe характеризуется общим успокоением - устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности.

Для большинства препаратов данной группы антипсихотический эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов лимбической системы.

Влиянием на дофаминергическую систему объясняется также способность антипсихотических средств вызывать столь типичный для них побочный эффект, как экстрапирамидные нарушения. Предполагается, что изменение функционального состояния неостриатума может иметь значение и в развитии антипсихотического действия нейролептиков.

С блокадой дофаминовых рецепторов связан также ряд других эффектов антипсихотических средств.

Таблица Некоторые эффекты, связанные с блокирующим действием антипсихотических средств на дофаминовые рецепторы головного мозга

Локализация дофаминовых рецепторов

Основные эффекты

Мезолимбическая и мезокортикальная системы


Антипсихотический эффект. Эмоциональная

индифферентность. Депрессия

Гипоталамус- гипофиз


Снижение температуры тела. Галакторея (повышается выделение пролактина)

Экстрапирамидная система

Явления паркинсонизма; поздняя дискинезия

Пусковая («триггер») зона рвотного центра

Противорвотный эффект


Седативное действие частично связано с влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга. Блокируя адренорецепторы, антипсихотические средства угнетают передачу нервных импульсов с коллатералей специфических афферентных путей на нейроны ретикулярной формации. Важную роль играет также их влияние на лимбическую систему и гипоталамус.

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, антипсихотические средства в какой-то степени нарушают высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват.

Для некоторых антипсихотических средств (например, производных фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующеевлияние на серотониновые рецепторы и м - холинорецепторы головного мозга.

Антипсихотические препараты принято подразделять на так называемые «типичные» и «атипичные». Для «типичных» препаратов характерен такой побочный эффект, как нарушение функции экстрапирамидной системы (возникают паркинсонизм и другие двигательные нарушения). Для «атипичных» антипсихотических средств этот крайне отрицательный эффект наблюдается относительно редко и выражен в небольшой степени. Основой этих различий является иной спектр рецепторного действия, в частности, в отношении разных подтипов дофаминовых рецепторов. К указанным группам относятся следующие препараты.

А. «Типичные» антипсихотические средства

Проuзводные фенотuазuна

Аминазин Трифтазин Фторфеназин

Проuзводные тиоксантена

Хлорпротиксен

Проuзводные бутuрофенона

Галоперидол

Б. «Атипичные» антипсихотические средства

Бензамuды

Сульпирид

Проuзводные бензодuазепiта

Клозапин

Фенотиазиновые производные подразделяют на ряд подгрупп:

1. Алuфатuческuе проuзводные (аминазин).

2. Пuперазuновые проuзводные (трифтазин, фторфеназин).

3. Пuперuдuновые проuзводные (тиоридазин).

«Типичным» представителем проuзводных фенотuазuна является аминазин (хлорпромазина гидрохлорид, ларгактил).

Аминазин оказывает выраженное влияние на ЦНС, а также на периферическую иннервацию, исполнительные органы и обмен веществ.

Для аминазина характерны антипсихотическое и седативное действие и способность вызывать экстрапирамидные расстройства (при длительном применении). В больших дозах он вызывает гипнотический эффект: наступает поверхностный сон.

Типичным является миорелаксирующее действие - снижение двигательной активности. Связано это с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Аминазин также уменьшает или полностью устраняет нисходящие облегчающие влияния ретикулярной формации на спинальные рефлексы. Непосредственно на спинной мозг препарат не действует.

Аминазин угнетает центр теплорегуляции. Чаще всего наблюдается незначительная гипотермия (за счет увеличения теплоотдачи).

Аминазин обладает отчетливым противорвотным эффектом, который связан с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны (trigger zoпe), расположенной на дне IV желудочка. Благодаря этому аминазин предупреждает рвоту, вызываемую апоморфином, морфином, противобластомными средствами из группы хлорэтиламинов.

Аминазин способен потенцировать действие ряда нейротропных препаратов - средств для наркоза, снотворных наркотического типа, опиоидных анальгетиков. Влияет и на периферическую иннервацию. Наиболее выражено у него α-адреноблокирующее действие. Аминазину присущи некоторые м - холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства(проявляется небольшим снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез).

При местном действии он вызывает выраженное раздражение, которое сменяется анестезией. У аминазина имеется отчетливая противогистаминная активность (блокирует гистаминовые Н1-рецепторы). Он является также спазмолитиком миотропного действия.

Для аминазина характерно снижение артериального давления. Гипотензии обычно сопутствует рефлекторная тахикардия.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. Длительность его терапевтического эффекта при однократном введении составляет приблизительно 6 ч. Экскреция происходит медленно (в течение многих дней).

При длительном применении аминазина развивается привыкание к нему, oднако, это касается лишь седативного, гипотензивного и ряда других эффектов; антипсихотическое действие при этом не изменяется.

Трифтазин (трифлуоперазина гидрохлорид, стелазин) характеризуется более избирательным, чем аминазин, антипсихотическим влиянием и менее выраженным седативным эффектом. По противорвотной активности он превосходит аминазин. Отличается от последнего более слабым гипотензивным, адреноблокирующим и миорелаксирующим действием. Чаще возникают экстрапирамидные расстройства.

Фторфеназин (флуфеназина гидрохлорид, модитен) аналогичен трифтазину. Используется пролонгированный препарат фторфеназина деканоат (модитен-депо, флуфеназина деканоат), действие которого продолжается 7-14 дней и более.

Препараты фенотиазинового ряда могут вызывать побочные эффекты: общая вялость, апатия, сонливость, сухость в полости рта, дискомфорт в области сердца, подложечной области; возможны гипотензия, ортостатический коллапс (перечисленное чаще наблюдается при использовании аминазина). Иногда развивается застойная желтуха. Для антипсихотических средств фенотиазинового ряда (особенно для препаратов, содержащих пиперазиновый цикл) характерны экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм и др.). При длительном применении фенотиазиновых антипсихотических средств (в течение многих месяцев и лет) возможно развитие так называемой поздней дискинезии. Она характеризуется непроизвольными хореоатетоидными сокращениями мышц лица, языка, а также мышцконечностей и тела. Иногда прибегают к назначению диазепама.

В редких случаях развивается так называемый злокачественный нейролептический синдром. Возникает мышечная ригидность, резко повышается температура тела, страдает функция сердечно-сосудистой системы, нарушается сознание и т.д. 10-20% таких больных погибают.

К проuзводным тиоксантена относится хлорпротиксен (труксал). По химическому строению он схож с аминазином. По выраженности антипсихотического действия хлорпротиксен уступает фенотиазиновым производным. Обладает также некоторой антидепрессивной активностью. Вызывает выраженный седативный эффект, имеет противорвотные свойства, усиливaeт действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В небольшой степени угнетает α-адренорецепторы.

проuзводные бутuрофенона.

В основном применяют галоперидол (галофен). Действие его наступает относительно быстро и продолжается длительное время. При введении внутрь максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 2-6 ч и сохраняется на высоком уровне около 3 сут. Через 5 сут почками выделяется около 40% введенного вещества.

Механизм психотропного действия галоперидола связывaют с блокадой дофаминовых рецепторов, центральным α -адреноблокирующим действием, а также нарушением нейронального захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах блокирует дофаминовые D2-рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков. В отличие от фенотиазинов галоперидол не укорачивает фазу «быстрого» сна. У галоперидола в терапевтичecкиx дозах отсутствуют ганглиоблокирующие и атропиноподобные свойства; он незначительно угнетает периферические α -адренорецепторы.

Из побочных эффектов галоперидола наиболее часты нарушения со стороны экстрапирамидной системы.

Производным бутирофенона является также препарат дроперидол. Он отличается от галоперидола кратковременным действием. Применяют дроперидолглавным образом для нейролептанальгезии (в сочетании с обезболивающим средством фентанилом).

К проuзводным замещенных бензамuдов относится сульпирид. Он является избирательно действующим блокатором дофаминовых D2-рецепторов. Обладает выраженной антипсихотической активностью. Для него типично и противорвотное действие. Вызывает лишь не значительный седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства выражены в небольшой степени.

К проuзводным дuбензодuазепuна относится клозапин (лепонекс, азалептин). Для клозапина отмечен высокий аффинитет к дофаминовым D4-рецепторам (обнаружены во фронтальной коре, миндалевидном теле и среднем мозге) и серотониновым рецепторам. Он обладает высокой антипсихотической активностью. В начале применения может вызывать выраженный седативный эффект, который вскоре проходит. Значительно реже, чем другие, вызывает экстрапирамидные расстройства. У клозапина весьма выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы и α 1-адренорецепторы головного мозга.

Препарат хорошо переносится, может быть эффективен у больных, резистентных к «типичным» антипсихотическим средствам. Из-за возможного отрицательного влияния на лейкопоэз применяется относительно редко.

К группе «атипичных» антипсихотических средств может быть отнесен р и с п е р и д о н (рисполепт). Блокирует как дофаминовые D2-рецепторы, так и серотониновые 5-НТ2А-рецепторы.

Характеризуется выраженной антипсихотической эффективностью. В малых дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств. Возможны гипотензия, бессонница, диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Алкалоид-растения Rauwolfia serpeпtiпa Beпth резерпин. Используется крайне редко - только при непереносимости всех прочих препаратов. Оказывает выраженное симпатолитическое действие, применяют при лечении гипертонической болезни.

Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Кроме того, они могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной опиоидными анальгетиками и этиловым спиртом. Производные фенотиазина и бутирофенона применяют также как противорвотные средства и при стойкой икоте. Практическое значение имеет способность потенцировать действие средств для наркоза, снотворных наркотического типа и опиоидных анальгетиков.

При длительном использовании большинства антипсихотических средств к ним развивается привыкание. Лекарственной зависимости не возникает.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессантами (антидепрессанты с седативным действием иногда называют тимолептиками (от греч. thyтos душа, дух, leptos - нежный, тонкий), а со стимулирующим - тимеретиками (от греч. ereto - раздражать) называют вещества, применяемые для лечения депрессий. Они могут быть представлены следующими группами

I. Средства, угнетающие нейрональный захват моноаминов

1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина

Имизин Амитриптилин

2. Избирательного действия

А. Блокирующие нейрональный захват серотонина

Флуоксетин

Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина

Мапротилин

II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

1. Неuзбирателыюго действия (ингибиторы МАО-А и МАО-В)

Ниаламид Трансамин

2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-А)

Моклобемид

Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы (I.1) относятся к антидепрессантам не избирательного действия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норадреналина. Один из их представителей - имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Обладает выраженными антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. При определенных состояниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница).

Механизма действия имизина связывают со способностью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина, в результате в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты усиливаются. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.

Препарат блокирует также пресинаптические α2-адренорецепторы (что повышает высвобождение норадреналина), серотониновые (5НТ1А-1D) и гистаминовые рецепторы.

При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения, может снижаться артериальное давление). Иногда развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности (чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница).

Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты.

Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более выражено влияет на обратный захват серотонина.

Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодинамика и фармакокинетика амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседативные свойства. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней.

Азафен (пипофезинум). Обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях.

Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и норадреналина. Созданы препараты и с избирательным действием. Так, синтезированы соединения, преимущественно угнетающи енейрональный захват серотонина. Флуоксетин (прозак, фрамекс). Обладает высокой антидепрессивной активностью Эффект развивается постепенно (в течение 1-4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый психостимулирующий эффект.

Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни.

Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний.

Другие препараты: сетралин, пароксетин идр. Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин, в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин - в 190 раз, флуоксетин - в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Эффект развивается через 1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии.

Препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, - мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином.

Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин. Он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызываетседативный и м - холиноблокирующий эффекты.

Антидепрессанты из группы ингибиторов МАО подразделяются на препараты неизбирательного и избирательного действия.

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО (влияют на МАО-А и МАО- В) применяют относительно редко вследствие довольно высокой токсичности. Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению их в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов этой группы блокируют МАО необратимо. В связи с этим для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует значительного времени (до 2 нед). Максимальное ее угнетение происходит через несколько часов, однако антидепрессивный эффект развивается через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние этих препаратов на обмен ГАМК.

Ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими свойствами (вызывают эйфорию, возбуждение, бессонницу).

Ингибиторы МАО являются активными антагонистами резерпина в отношении его седативного, гипотензивного и ряда других видов действия.

На фоне ингибиторов МАО резко усиливается прессорный эффект симпатомиметиков (фенамина, эфедрина, тирамина), в том числе содержащихся в пищевых продуктах (например, в сыре имеются существенные количества тирамина). Эти вещества способствуют выбросу из адренергических окончаний избыточных количеств норадреналина, который накапливается в них в результате угнетения МАО. При этом возникает гипертензивный криз.

Эти препараты подавляют,активность не только МАО, но и ряда других ферментных систем. Так, вследствие угнетения микросомальных ферментов печени ингибиторы МАО пролонгируют действие средств для неингаляционного наркоза, антипсихотических препаратов фенотиазинового ряда, опиоидных анальгетиков, противоэпилептических и ряда других средств.

Ингибиторы МАО обладают относительно высокой токсичностью. Это проявляется главным образом в отношении печени (могут вызывать тяжелый гепатит). Кроме того, они возбуждают ЦНС, что является причиной бессонницы и возникающих в ряде случаев тремора и судорог.

В качестве ингибиторов МАО было синтезировано большое количество производных гидразина, например ниаламид (ниамид, нуредал). Это один из наименее эффективных антидепрессантов. Однако токсическое влияние его на печень и другие побочные эффекты выражены в небольшой степени, что является несомненным достоинцйством ниаламида.

К другому классу химических соединений («негидразиновых») относится трансамин (транилципромин, парнат). Трансамин - сильный обратимый ингибитор МАО. Он относится к наиболее эффективным антидепрессантам этой группы. Терапевтическое действие его наступает несколько быстрее, чем у большинства гидразинов (у ниаламида - через 12-14 дней, у трансамина - через 2-7 дней).

Антидепрессанты из группы неизбирательных ингибиторов МАО противопоказаны при заболеваниях печени, почек, при нарушении мозгового кровообращения, выраженном психическом возбуждении.

В последние годы привлекли внимание препараты, обратимо ингибирующие преимущественно МАО-А. Моклобемид (аурорикс), пиразидол и др. Действуют более кратковременно, чем необратимые ингибиторы МАО. При их применении снижается вероятность развития гипертензивного криза при взаимодействии с симпатомиметиками пищевого происхождения (например, с тирамином), что типично для неизбирательных ингибиторов МАО.

Антидепрессивное действие пиразидола в зависимости от состояния больного сочетается с седативным (на фоне беспокойства, тревоги) или стимулирующим (на фоне угнетения) эффектом. Механизм его антидепрессивного действия объясняется обратимым ингибирующим влиянием на МАО-А и способностью угнетать нейрональный захват норадреналина.

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИЙ

При лечении маний могут быть использованы антипсихотические средства и соли лития. Антипсихотические средства эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных (сильное волнение, возбужденное состояние) состояниях различного происхождения. Их действие проявляется в общем угнетении, апатичности и сонливости. Соли лития действуют более специфично. Они оказывают фармакотерапевтическое действие при маниях, нормализуя в той или иной степени психическое состояние, но не вызывают общей заторможенности. Может наблюдаться лишь маловыраженный седативный эффект.

Соли лития

Соли лития в основном используют для лечения и профилактики маний

Механизм действия лития неясен, возможно связан с его влиянием на токи Na+ (одновалентным катионом, Li+ частично замещает Na+). Кроме того, литий влияет на вторичные передатчики (блокирует фосфодиозитольный путь и уменьшает образование инозитолтрифосфата и диацилглицерола). Литий может уменьшать содержание и другого вторичного передатчика - цАМФ.

Соли лития хорошо всасываются из тонкой кишки, проникают через гематоэнцефалический барьер, хотя и медленно. Выделяется литий почками путем фильтрации.

Содержание лития в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. В определенных количествах ионы лития в период лактации выделяются молочными железами, что может вызвать интоксикацию ребенка.

В медицинской практике применяют различные соли лития (карбонат, хлорид, йодид, ацетат, цитрат). Наиболее распространенным препаратом является лития карбонат (Li2СОз). Вводят его только энтерально.

Одно из важнейших показаний к применению солей лития - лечение маний. От антипсихотических средств отличаются более медленным развитием эффекта (2-3 нед), более избирательным действием в отношении маний, отсутствием выраженного седативного эффекта (не вызывают у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий (при маниакально-депрессивном психозе).

Следует учитывать малую терапевтическую широту солей лития (терапевтический индекс соответствует 2-3). Поэтому при применении солей лития необходим регулярный контроль их содержания в крови.

Побочные эффекты: диспепсические расстройства, мышечная слабость, тремор, полиурия, жажда. Иногда развивается нетоксический зоб. Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при дисфункции щитовидной железы.

Острое отравление солями лития проявляется рвотой, диареей, атаксией, дизартрией, судорогами. В тяжелых случаях развивается кома с возможным смертельным исходом. Лечение острых отравлений: назначают осмотические диуретики, натрия гидрокарбонат, а при необходимости прибегают к гемодиализу.

Для профилактики развития маниакально-депрессивных состояний иногда применяют противоэпилептические препараты карбамазепин и натрия вальпроат (если соли лития не дают желаемого эффекта).

АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Лекция 6. АНКСИОЛИТИКИ (ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ)

Основным для этих веществ является анксиолитический (транквилизирующий) эффект. Проявляется он в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Большинство анксиолитиков оказывают седативное действие. Применяют анксиолитики главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях.

Анксиолитики представлены следующими группами препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее широко применяется первая группа веществ.

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности дейcтвия.

1. Длительного действия (t1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксен, валиум)

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Средней продолжительности действия(t1/2 = 6-24 ч)

Нозепам (оксазепам, тазепам)

Лоразепам Алпразолам

3. Короткого действия (tl/2 < 6 ч)

Мидазолам (дормикум)

Для бензодиазепиновых препаратов характерны следующие эффекты: анксиолитический, седативный, снотворный, мышечно-расслабляющий, противосудорожный, амнестический.

Приведенные бензодиазепины обладают выраженными анксиолитическим и седативным свойствами. Уменьшая эмоциональное напряжение способствуют наступлению сна. Психотропное действие связывают с их влиянием на лимбическую систему. Так, показано, что бензодиазепины в большей степени снижают спонтанную активность нейроновгиппокампа, чем гипоталамуса и ретикулярной формации ствола головного мозга. Они подавляют импульсное последействие в лимбической системе, а также в гипоталамусе. Некоторое значение имеет и угнетающее влияние на активирующую ретикулярную формацию ствола мозга.

Механизм действия бензодиазепинов связан с ГАМКА -рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (увеличивается входящий ток Cl). Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.

Наиболее эффективным анксиолитиком является феназепам. По анксиолитическому и снотворному действию он превосходит диазепам.

Выделяют бензодиазепины с выраженным анксиолитическим действием и отсутствующим или минимальным седативно-гипнотическим эффектом. Такие препараты иногда обозначают как «дневные анксиолитики (транквилизаторы). К ним отнесится мезапам (рудотель).

Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, угнетая спинальные полисинаптические рефлексы. Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью. В больших дозах могут вызывать амнезию. Потенцируют угнетающее влияние на ЦНС веществ с наркотическим типом действия.

Бензодиазепины легко проникают через гематоэнцефалический и другие биологические барьеры. Хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в основном из двенадцатиперстной кишки.

Быстрее всего абсорбируется диазепам, более медленно - нозепам, лоразепам; промежуточное положение занимают алпразолам, мидазолам.

Некоторые метаболиты обладают выраженным и продолжительным анксиолитическим эффектом. Например, метаболит хлордиазепоксида и диазепама N-дезметилдиазепам (нордиазепам), снижение содержания которого в плазме на 50% (t1/2) происходит в диапазоне 40-200 ч.

При их применении могут наблюдаться побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушние менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При длительном приеме бензодиазепинов (порядка 6 мес) развивается привыкание, возможно возникновение лекарственной зависимости (психической и физической)..

Специфическим антагонистом бензодиазепинов является флумазенил. Обычно флумазенил используют для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов (например, при их применении в хирургической практике или придиагностических процедурах), а также при их передозировке или остром отравлении.

К агонистам (частичным) серотониновых рецепторов относится буспирон. Обладает высоким аффинитетом к серотониновым рецепторам головного мозга подтипа 5-НТ1А.

Приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Кроме того, буспирон связывается с дофаминовыми рецепторами. С бензодиазепиновыми рецепторами не взаимодействует, ГАМКмиметический эффект отсутствует. Обладает достаточно выраженной анксиолитической активностью (близкой к таковой сибазона). Эффект развивается медленно (в течение 1-2 нед). У препарата отсутствует седативное, противосудорожное и мышечно-расслабляющее действие, мало выражена способность вызывать привыкание и лекарственную зависимость.

Из побочных эффектов иногда отмечаются нервозность, головокружение, головная боль, парестезии, тошнота, диарея.

К группе анксиолитиков разного типа действия производное дифенилметана амизил (бенактизин). Он относится к группе центральных холиноблокаторов. Его седативное действие, очевидно, в определенной степени связано с угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Амизила устранял реакцию активации ЭЭГ, вызванную холиномиметиками, оказывал синхронизирующее влияние. Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и опиоидных анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью. Подавляет кашлевой рефлекс.

Для амизила характерно периферическое м-холиноблокирующее действие, вследствие этого уменьшается спазмы гладких мышц, расширяются зрачки, угнетается секреция желез. У амизила имеются анестезирующее и противогистаминное свойства.

К анксиолитикам относятся также триоксазин, оксилидин (бензоклидина гидрохлорид) и ряд других препаратов.

Анксиолитические свойства обнаружены и у ?-адреноблокаторов.

Препараты этой группы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Они широко используются при бессоннице. Бензодиазепины эффективны при эпилептическом статусе (вводят внутривенно при неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. Пациентам, профессии которых требуют особого внимания и быстры; реакций (например, водителям транспорта), назначать бензодиазепины амбулаторно не следует.

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

К седативным средствам относятся соли брома (бромиды), препараты валерианы, препараты пустырника. Все они обладают умеренным успокаивающим эффектом.

Из солей брома наиболее часто применяют натрия бромид и калия бромид. Основное их действие связывают с усилением процессов торможения в коре головного мозга. Эффект бромидов зависит от типа нервной системы и ее функционального состояния (со слабым типом нервной системы необходимы меньшие дозы, чем при сильном ее типе). Наиболее отчетливо проявляется действие бромидов при неврозах. Бромиды обладают противоэпилептическими свойствами, но значительно уступают по активности другим препаратам, применяемым при эпилепсии.

Снижение содержания брома в плазме крови на 50% происходит примерно через 12 дней. Следы брома обнаруживаются через 1 мес и более.

Применяют бромиды при неврозах, повышенной раздражительности, бессоннице. В связи с медленным выведением из организма бромиды кумулируются и могут быть причиной хронического отравления - бромизма. Проявляется это общей заторможенностью, апатией, нарушением памяти; типичны кожные поражения (аспе bromica). Раздражающее действие бромидов приводит к воспалению слизистых оболочек, что сопровождается кашлем, насморком, конъюнктивитом, диареей.

Широко используют в качестве успокаивающих средств препараты валерианы (настой, настойка, экстракт, которые содержат эфирное масло (эфир борнеола и изовалериановой кислоты), валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, некоторые алкалоиды, дубильные вещества).

Седативными свойствами обладают также препараты травы пустырника (настой, настойка), изготовляемые из пустырника пятилопастного (Leoпurus quiпquelobatus) и пустырника сердечного (Leoпurus cardiaca). Они содержат эфирное масло, алкалоиды, сапонины, дубильные вещества. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валерианы.

Лекция 6. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы повышают настроение, способность к восприятию внешних раздражений, психомоторную активность. Они уменьшают чувство усталости, повышают физическую и умственную работоспособность (особенно при утомлении), временно снижают потребность в сне.

По химической структуре относятся к следующим группам.

Фенилалкиламины

Фенамин

Производные пиперидина

Пиридрол Меридил

Производные сиднонимина

Сиднокарб

Метилксантины

Кофеин

Типичным является фенамин (амфетамина сульфат). Аналогичен по структуре адреналину и норадреналину. Механизм возбуждающего действия фенамина объясняют его способностью высвобождать из пресинаптических окончаний норадреналин и дофамин. Кроме того, фенамин, по-видимому, несколько уменьшает нейрональный захват норадреналина и дофамина.

Возбуждающий эффект фенамина связывают в основном с его стимулирующим влиянием на восходящую активирующую ретикулярную формацию ствола головного мозга. На ЭЭГ это проявляется десинхронизацией биоэлектрической активности. Однако не исключено, что фенамин возбуждает нейроны коры головного мозга и непосредственно. Кроме того, он стимулирует отдельные образования лимбической системы и угнетает неостриатум.

На выработку и осуществление условных рефлексов фенамин в малых дозах оказывает благоприятное влияние, в больших - угнетает их. При этом важное значение имеет тип нервной системы.

Для фенамина характерно его влияние на пищевой центр, расположенный в гипоталамусе, что приводит к подавлению чувства голода.

Фенамин оказывает прямое стимулирующее влияние на центр дыхания. В данном случае фенамин выступает в роли аналептика (угнетая дыхание).

Фенамин действует не только на ЦНС, но и на периферическую иннервацию. Он оказывает опосредованное стимулирующее влияние на ?- и α-адренорецепторы. Симпато- и адреномиметические свойства фенамина проявляются в основном В повышении артериального давления: уступает по активности адреналину в 100-150 раз, но прессорный эффект значительно более продолжителен.

Препарат всасывается хорошо, проникает через гематоэнцефалический барьер. Для снижения его концентрации в плазме крови на 50% требуется около 12 ч.

При длительном применении фенамин кумулирует, развиваются привыкание к нему и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Применяют фенамин при невротических субдепрессиях, а также при нарколепсии и аналогичных состояниях, сопровождающихся сонливостью. Кроме того, иногда его используют для повышения работоспособности при утомлении. Стимулирующий эффект фенамина сопровождается большой затратой энергетических ресурсов организма, поэтому последующий полноценный отдых для восстановления сил абсолютно необходим.

Фенамин иногда назначают в качестве аналептика при отравлении веществами наркотического типа действия.

При передозировке отмечаются возбуждение, беспокойство, бессонница, тахикардия, иногда нарушение ритма сердечных сокращений. Фенамин противопоказан при атеросклерозе, гипертонической болезни, бессоннице, в старческом возрасте.

В настоящее время фенамин применяют редко (в связи с его способностью вызывать лекарственную зависимость).

Аналогичны фенамину производные пиперидина пиридрол (пипрадол) и меридил (метилфенидата гидрохлорид, центедрин). Несомненным преимуществом пиридрола и меридила является отсутствие у них нежелательных периферических адреномиметических эффектов.

Сиднокарб относится к группе сиднониминов. Психостимулирующий эффект сиднокарба развивается постепенно и сохраняется длительное время. Эйфории и двигательного возбуждения при этом не наблюдается. Механизм связан с активацией норадренергической системы. У сиднокарба отсутствует выраженный периферический симпатомиметический эффект. При передозировке возможны возбуждение, беспокойство, бессонница, небольшое повышение артериального давления. В вечерние часы сиднокарб принимать не следует так как это может нарушить сон.

К группе психостимуляторов относится также кофеин (соединение из группы метилксантинов). Это алкалоид, содержащийся в листьях чая, в семенах кофе, какао, колы и в других растениях. У кофеина сочетаются психостимулирующие и аналептческие свойства. Особенно выражено прямое возбуждающее влияние на кору головного мозга. Кофеин стимулирует психическую деятельность, повышает умственную и физическую работоспособность, двигательную активность, укорачивает время реакций. После его приема появляется бодрость, временно устраняются или уменьшаются утомление, сонливость.

Влияние на высшую нервную деятельность зависит от дозы кофеина и типа нервной системы. В малых дозах у кофеина преобладает стимyлиpyющee действие, в больших - угнетающее. Для слабого типа нервной системы эффект возбуждения достигается введением небольших доз кофеина, тогда как для сильного типа требуются существенно большие дозы.

Аналептическая активность связана с влиянием кофеина на центры продолгoвaтoгo мозга. Он оказывает прямое стимулирующее действие на дыхательный и сосудодвигательный центры (учащение и углубление дыхания). Кофеин возбуждает центры блуждающих нервов. На спинной мозг препарат действует только в больших дозах, усиливает спинномозговые рефлексы.

Значительное место занимает его влияние на сердечно-сосудистую систему: прямое стимулирующее влияние на миокард, одновременно возбуждаются центры блуждающих нервов, конечный эффект зависит от преобладания того или иного влияния. В больших дозах кофеин вызывает тахикардию (т.е. преобладает его периферическое действие), иногда аритмии.

Стимулируя сосудодвигательный центр, кофеин повышает тонус сосудов, а при непосредственном влиянии на гладкие мышцы сосудов снижает их тонус.

Кофеин оказывает неоднозначное влияние на разные сосудистые области: коронарные сосуды расширяются, мозговые сосуды несколько тонизируются. На другие гдадкомышечные органы (бронхи, желчные пути) кофеин оказывает умеренное миотропное спазмолитическое действие, на скелетные мышцы - стимулирующее (центральное и прямое).

Сложно изменяется артериальное давление, так как оно зависит от кардиотропных и сосудистых эффектов кофеина. Обычно если исходное артериальное давление нормальное, кофеин не изменяет или очень незначительно повышает его. Если препарат введен на фоне гипотензии, артериальное давление повышается (нормализуется).

Кофеин повышает основной обмен. Изменение обмена веществ связывают с накоплением цАМФ.

Под влиянием кофеина повышается секреция желез желудка, и это может бытьиспользовано с диагностической целью. Применение кофеина при патологиижелудка (гастрит, язвенная болезнь, опухоли) помогает отдифференцировать функциональные нарушения от органических.

В небольшой степени кофеин повышает диурез.

При длительном применении кофеина развивается маловыраженное привыкание. Возможно возникновение психической зависимости (теизм).

Применяют кофеин для стимуляции психической деятельности, при утомлении, мигрени, гипотензии. Он входит в состав многих комбинированных препаратов в сочетании с ненаркотическими анальгетиками (таблетки «Цитрамон», «Пирамеин» И др.) и алкалоидами спорыньи (таблетки «Кофетамин»).

Побочные эффекты проявляются в виде тошноты, рвоты, беспокойства, возбуждения, бессонницы, тахикардии, сердечных аритмий.

Кофеин противопоказан при выраженной артериальной гипертензии, атеросклерозе, нарушении сна, глаукоме.

НООТРОПНЫЕ ВЕЩЕСТВА

АНАЛЕПТИКИ

Лекция 7. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА

Вещества, которые активируют высшие интегративные функции головного мозга. Основным проявлением действия ноотропов служит их способность оказывать благоприятное влияние на обучение и память при их нарушении. Применяют ноотропные средства с целью восстановления указанных функций, при их недостаточности, возникшей в результате дегенеративных поражений головного мозга, гипоксии, травмы головного мозга, инсульта, интоксикaции, при неврологическом дефиците у умственно отсталых детей, при болезни Альцгеймера и т.д. Многие ноотропные средства обладают выраженной противогипоксической активностью.

На высшую нервную деятельность здоровых животных и психику здорового человека эти препараты не влияют, в норме они не изменяют многие поведенческие реакции.

В основе лежит благоприятное влияние на обменные (энергетические) процессы мозга (усиление синтеза макроэргических фосфатов, белков, активация ряда ферментов, стабилизация поврежденных мембран нейронов). Некоторые имитируют метаболические эффекты ГАМК.

Ноотропные средства оказывают лечебный эффект при умственной недостаточности только при длительном применении, имеют значительный латентный период действия. Эти препараты в ряде случаев применяют в сочетании с другими психотропными средствами (при лечении психически больных).

Большинство известных ноотропных средств обладают также антигипоксической и некоторой противосудорожной активностью.

К группе ноотропных средств относятся пирацетам, аминалон, пантогам, пиридитол и др. Наиболее широкое распространение получил пирацетам.

Пирацетам (ноотропил) является циклическим производным ГАМК. Он оказывает благоприятное стимулирующее влияние на умственную деятельность(мышление, обучение, память) при ее недостаточности. Важным свойством пирацетама является его антигипоксический эффект. Оказывает умеренное противосудорожное действие, препятствуя распространению судорожной активности.

Пирацетам легко проникает через тканевые барьеры. Быстро всасывается из кишечника, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Применяют пирацетам при умственной недостаточности, связанной с хроническими сосудистыми и дегенеративными поражениями головного мозга (при слабоумии, связанном со старческим возрастом, атеросклерозом, алкоголизмом, травмой черепа и т.п.), у умственно отсталых детей.

Вводится пирацетам внутрь и парентерально от одного до нескольких месяцев. Из побочных эффектов иногда отмечаются диспепсические расстройства, нарушения сна.

Аминалон (гаммалон, ганеврин) является препаратом ГАМК, образующейся в ЦНС. ГАМК тормозной медиатор играет важную роль в обменных процессах нервной ткани (стимуляция тканевого дыхания). Метаболическая активность ГАМК лежит в основе ее психотропного действия. Через гематоэнцефалический барьер препарат проходит плохо. Однако при органических поражениях мозга проницаемость аминалона через гематоэнцефалический барьер возрастает.

Важные свойства аминалона: повышает мозговой кровоток и напряжение кислорода в тканях мозга, обладает умеренной антигипоксической активнocтью. Обладает небольшой противосудорожной активностью особенно в эпилептогенных очагах.

При высоком содержании сахара в крови наблюдается гипогликемический эффект.

Применяется аналогично пирацетаму в основном при умственной недостаточности, обусловленной нарушением мозгового кровообращения (при атеросклерозе, после инсульта, травмы черепа и т.д.), при алкогольном слабоумии и у умственно отсталых детей. Иногда аминалон используют в комплексной терапии эпилепсии. Гипотензивное действие препарата может использоваться при лечении больных артериальной гипертензией.

Действие препарата развивается постепенно. Курс лечения несколько месяцев.

Препарат фенибут - обладает компонентами ноотропной и анксиолитической активности.

К группе ноотропов относят также производные ряда витаминных препаратов: пантогам (кальция гомопантотенат) и пиридитол (энцефабол, пиритинол). Оба препарата оказывают благоприятное влияние на метаболические процессы головного мозга и имеют антигипоксические свойства.

К этой же группе можно отнести пикамилон. Обладает ноотропной активностью, улучшает мозговое кровообращение.

Лекция 7. АНАЛЕПТИКИ

Аналептики являются стимуляторами ЦНС общего действия. Они либо усиливают процесс возбуждения, либо подавляют тормозные механизмы. Действуют аналептики практически на всех уровнях ЦНС. Так, одни вещества оказывают преимущественное влияние на центры продолговатого мозга (коразол, бемегрид, кордиамин), другие - на спинной мозг (стрихнин). У кофеина, который может рассматриваться и в группе аналептиков, преобладает психостимулирующий эффект, связанный с его влиянием на кору головного мозга.

Увеличение дозы аналептиков приводит к генерализации процессов возбуждения, сопровождающейся повышением рефлекторной возбудимости. В токсических дозах аналептики вызывают судороги, поэтому их иногда называют судорожными ядами. Имеются аналептики, стимулирующий и судорожный эффекты которых обусловлены угнетением тормозных процессов. Так, пикротоксин блокируют хлорные каналы, ассоциированные с ГАМК-рецепторами. Таким путем устраняется постсинаптический тормозной эффект ГАМК. Стрихнин же ослабляет постсинаптическое торможение, медиатором которого является глицин (за счет блока глициновых рецепторов). На тормозной эффект ГАМК стрихнин не влияет.

Наиболее распространенные в практике аналептики:

Алкилированные амиды кислот

Кордиамин (никетамид, корамин)

Бициклические кетоны

Камфора

Глютаримиды

Бемегрид (мегимид)

Наибольший интерес представляет стимулирующее влияние аналептиков на жизненно важные центры продолговатого мозга - дыхательный и сосудодвигательный, что особенно при их угнетении.

Аналептики повышают возбудимость центра дыхания: увеличивaетcя его чувствительность к гуморальным раздражителям (СО2) и нервных стимулам. Ряд препаратов (бемегрид, камфора) оказывают прямое стимулирующее влияние на центр дыхания.

Аналептики возбуждают сосудодвигательный центр, приводят к повышению артериального давления. Кровообращение в целом улучшается. Проявляется это главным образом при пониженном артериальном давлении Прямого влияния на сердце аналептики, за исключением камфоры и кофеина, не оказывают.

Следует учитывать, что диапазон между дозами аналептиков (бемегрида, кордиамина, камфоры), необходимыми для стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров, и дозами, в которых они вызывают судороги, незначителен.

По аналептической активности препараты можно расположить в следующий ряд: бемегрид > кордиамин> камфора.

Аналептики являются функциональными антагонистами веществ наркотического типа и могут способствовать выведению из состояния наркоза (так называемое «пробуждающее действие» аналептиков). Однако этот эффект наблюдается при введении аналептиков в значительных дозах, в которых они могут вызывать судороги. Вместе с тем стимуляторы ЦНС могут быть использованы для ускорения восстановления психомоторных реакций в посленаркозном периоде (аналептик при этом вводят на «выходе»из наркоза).

Для аналептического действия препараты обычно вводят парентерально.

Применяют аналептики при легких степенях отравления средствами для наркоза, снотворными наркотического типа 1, спиртом этиловым, а также при нарушениях внешнего дыхания другой этиологии, например при асфиксии новорожденных. Кордиамин и камфору используют также при сердечно-сосудистой недостаточности, хотя их эффективность при этой патологии признается не всеми.

К стимуляторам ЦНС относятся также коразол, секуринин, барвинкана гидрохлорид. Своеобразной фармакодинамикой обладает стимулятор дыхания этимизол.

Источник: http://psychological.ru/default.aspx?0a1=387&0o1=0...

  • Раздел: Медицина |
  • Автор: Веналий
  • Комментариев: 25
  • Просмотров: 1910 |